Nevada 1957. Der in die Jahre gekommene Archäologe Indiana „Indy“ Jones (Harrison Ford) wird von sowjetischen Spionen unter der Führung der hoch dekorierten russischen Wissenschaftlerin Dr. Irina Spalko (Cate Blanchett) gefangen genommen und dazu gezwungen, in einem Militärdepot eine Kiste aufzuspüren. Bei dem Versuch den Inhalt vor den Eindringlingen zu schützen, wird er jedoch von einem Freund verraten. Dennoch gelingt ihm in alt bekannter Manier die Flucht.
Schließlich findet er sich in einer Militärbasis wieder, wo er von zwei FBI Agenten verhört wird, die Jones vorwerfen mit den Kommunisten gemeinsame Sache gemacht zu haben. Sein Ruf als Wissenschaftler ist hin und so beschließt unser aller Lieblingsarchäologe das Land zu verlassen. Am Bahnhof wird er jedoch von dem jungen Draufgänger Mutt (Shia LaBeouf) angequatscht. Dieser erzählt ihm, dass der befreundete Wissenschaftler Professor Oxley (John Hurt) bei der Suche nach einem sagenhaften Kristallschädel verschwunden ist.