Andy (Charlize Theron) hat ihre Unsterblichkeit verloren. Dennoch führt sie ihr Team rund um Nile (KiKi Layne), Joe (Marwan Kenzari) und Nicky (Luca Marinelli) unterstützt von ihrem Verbindungsmann Copley (Chiwetel Ejiofor) weiterhin an, in ihrem Kampf gegen das Böse dieser Welt.
Bald hat sie jedoch ganz anderer Probleme. Erstens taucht mit Discord (Uma Thurman) die erste Unsterbliche überhaupt auf und sie verfolgt ihre ganz eigenen Pläne, die vor allem Nile betreffen. Zweitens befreit sie Quynh (Veronica Ngo) – die jahrelang Andys Gefährtin und Geliebte war – aus ihrem Sarg aus dem Meer und diese will wissen, warum Andy die Suche nach ihr, nach hunderten Jahren schließlich aufgegeben hat…