Nach den Ereignissen aus Staffel 2 ist Daisy (Chloe Bennet) abgetaucht und Coulson (Clark Gregg) und sein Team müssen sich der neuen Bedrohung durch die Inhumans stellen. Zumindest denken sie, es sei eine Bedrohung – bis sich offenbart, dass es da etwas Anderes gibt, das sie fürchten sollten.
Außerdem war Hydra nicht untätig und Agent Ward (Brett Dalton) wird immer noch von Hunter (Nick Blood) gejagt, der Rache nehmen will – dafür setzt er sogar die Erfolge von so mancher Mission aufs Spiel und die Frage taucht auf, wie weit man dem Herren bei aller persönlichen Rachelust noch über den Weg trauen kann. Nebenbei gibt es einen Inhuman, der andere Inhumans ermordet und dieser könnte der Schlüssel zu allem sein.
