Elisabeth (Demi Moore) ist Fitnesstrainerin in Hollywood – also TV-Fitnessshow und -videos. Wie Jane Fonda. Eines Tages eröffnet ihr ihr Produzent Harvey (Dennis Quaid), dass mit 50 im Grunde die Karriere vorbei ist für Frauen in Hollywood. Auch wenn er das nicht von ihr behauptet, so ist Elisabeth völlig klar, was er meint.
Da sie sonst nichts hat in ihrem Leben – keine Freunde, keine Hobbys, schlichtweg kein Leben, fährt sie deprimiert nach Hause, baut einen Unfall und landet im Krankenhaus. Mit Glück kommt sie nur mit ein paar Schrammen davon. Aber einer der Pfleger im Krankenhaus meint, sie wäre eine gute Kandidatin. Wofür? Für „The Substance“.
Zuerst ist Elisabeth zögerlich, aber rasch nimmt sie das Angebot an und bekommt die erste Dosis geliefert. Denn „The Substance“ liefert dir eine zweite, junge, energische Version von dir. Im Falle von Elisabeth ist das Sue (Margaret Qualley) und die ist sehr auf Erfolg und Erfolg und Erfolg gebürstet. Es funktioniert also.
Das Thema ist: Sue ist eine physische Abspaltung von Elisabeth, braucht diese also zum Leben. Das bedeutet, dass sie Flüssigkeit aus Elisabeths Körper braucht, diese muss sich aber erst nach und nach regenerieren. Das heißt: Eine zeitlang kann sie Sue sein, dann muss sie jedoch wieder Elisabeth werden.
Das gefällt Sue gar nicht. Nämlich so richtig gar nicht … zumal das Absaugen der Flüssigkeit für Elisabeth verheerende Konsequenzen zu haben scheint …

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