Während des Vietnamkrieges wird eine Truppe von jungen amerikanischen Soldaten mit einer speziellen Aufgabe ins feindliche Kriegsgebiet geschickt. Sie sollen so viele Schächte wie möglich im weitverzweigten Tunnelsystem der Vietkong ausfindig machen und den Feind darin aufspüren und vernichten. Da die Vietnamesen ihre strategisch wertvollen Tunnel mit zahlreichen Fallen bzw. versteckten Soldaten ausgerüstet haben, entwickelt sich die ganze Mission schnell zum Selbstmordkommando.
Die vier Freunde Aaron (Johnathon Schaech), Bill (Johnny Messner), Curtis und Neil treffen sich schon seit Jahren zur allwöchentlichen Pokerrunde in Aaron´s Haus. Beim aktuellen Pokerspiel stört jedoch ein Einbrecher die feucht fröhliche Runde, dieser Räuber kommt bei dem anschliessenden Handgemenge ums Leben. Die vier Kumpel sind sich sicher, dass ihnen diese Geschichte in ihrem alkoholisierten und unter Drogen stehenden Zustand niemand glauben wird und darum entschliessen sie sich, die Polizei nicht einzuschalten und die Leiche des Diebes zu entsorgen.
Als nach kurzer Zeit Aaron seltsame Anrufe bekommt und schließlich sogar Neil´s Hund umgebracht wird ist schnell klar, dass es einen Komplizen des Diebes gegeben haben muss, der die Tat der vier Männer beobachtet hat und sich nun rächen möchte. Dass er dabei auch vor Mord nicht zurückschreckt, werden alle Beteiligten noch früh genug am eigenen Leib zu spüren bekommen.
Es ist kurz vor Weihnachten. Eine Gruppe von bunt zusammengewürfelten, sehr unterschiedlichen Menschen ist auf einer entlegenen Strasse außerhalb von Texas in einem Bus auf der Fahrt nach El Paso. Die Fahrt verspricht langweilig und ereignislos zu werden, doch plötzlich taucht eine Motorradgang auf, die den Bus mit Flaschen bewirft.
Nach einigen waghalsigen Ausweichmanövern kommt es schließlich zu einem Zusammenstoss bei dem ein Biker ums Leben kommt und ein weiterer verletzt wird.
Dieser zückt sofort seine Waffe und erschiesst den ihm zur Hilfe eilenden Fahrer des Busses.
Die restlichen Fahrgäste können den Bus wieder starten und eine wilde Verfolgungsjagd beginnt, die unerwartet mitten in der Einöde in einer verlassenen Barrackensiedlung endet.
Umzingelt von den Bikern verschanzen sich die Überlebenden hinter den Resten der Gebäude und warten dort auf Hilfe. Die Frage ist jedoch ob jemand sie vermissen wird, da der Bus erst sechs Stunden später ankommen sollte und daher vorher niemand den Busüberfall bemerken wird. Nun heißt es entweder verstecken, kämpfen oder davonlaufen oder aber vielleicht alle drei Möglichkeiten zusammen kombinieren.
Mit Hilfe von speziell gezüchteten Orchideen und einer genmanipulierten Schlange, die er vor der Vernichtung durch eine Explosion retten konnte (so geschehen in Teil 3), schafft es ein für den schwerkranken Millionär Murdoch (John Rhys-Davies) arbeitender Arzt, ein Wunderserum zu entwickeln. Dieses Serum schafft es totes Gewebe wieder zum Leben zu erwecken. Blöd nur, dass die riesige, zur extremen Regeneration fähige Schlange ausbrechen kann und den Wissenschaftler einfach auffrisst. Murdoch schickt daraufhin ein Team von Söldnern zum Ort des Geschehens, um das Serum zu bergen.
Gleichzeitig versucht die Ärztin Amanda (Crystal Allen) für ihre Schuld zu bezahlen die sie durch die Mithilfe an dem tödlichen Projekt tragen muss, indem sie alle übrigen Forschungsergebnisse zerstört und auch mögliche überlebende Schlangen aus dem Weg räumt. Zu allem Überfluss befindet sich auch noch ein Team von Archäologen mitten im Jagdgebiet der Anaconda und die fünfköpfige Truppe hat keine Ahnung in welcher Gefahr sie schwebt.
Sebastian (Chris Carmack) und Dani (Laura Vandervoort) sind seit Jahren ein Paar und arbeiten als professionelle Taucher auf Hawai. Sebastian hat von Kindheitstagen an den Wunsch das verschollene Schiff von San Cristobal zu finden, das voller Reichtümer aller Arten sein soll, doch noch niemand konnte es bisher finden und daher wird es allgemein als Legende gesehen. Der Traum vom Schatz bekommt wieder frischen WInd, nachdem die beiden Taucher von einem geheinmisvollen, europäischem Pärchen angeheuert werden, genau eben dieses Schiffwrack zu finden.
Nach den ersten Tauchgängen wird aber schnell klar, dass dies keine normale Schatzsuche sein wird. Azra und Carlton, die beiden zwielichtigen Auftraggeber von Sebastian und Dani, suchen nach zwei bei einer Übergabe verloren gegangenen Kisten. Der Inhalt ist extrem wertvoll für Carlton´s Hintermänner und um sie zu bekommen, schreckt er auch keineswegs vor Mord zurück. Nun hängt das Überleben der beiden Taucher davon ab,dass sie so schnell wie möglich die zwei Kisten wieder an Land bringen können.
Liz (Jewel Staite), ihr Freund Peter und dessen drei Freunde stechen mit einer ausgeborgten Yacht in See. Ziel ist eine angeblich fasntastische Ferieninsel wo sich die fünf Freunde entspannen wollen und eine riesen Party feiern. Die Stimmung am Boot ist ausgelassen und so achtet niemand wirklich auf das Navigationssystem. Sie kommen vom Kurs ab und rammen schließlich auch noch einen grossen Felsen, der das Boot zum Sinken bringt.
Die fünfköpfige Truppe kann sich an Land auf eine einsame Insel retten und nachdem ein Bekannter um Hilfe gebeten wurde, scheint der erste Schrecken vorüber zu sein.
Als Peter jedoch am nächsten Morgen bis auf eine Blutspur spurlos verschwunden ist, realisieren die übrigen Schiffbrüchigen, dass sie auf der Insel nicht alleine sind. Eine Rasse uralter Kreaturen lebt in den Höhlen in dieser Gegend, sie sind Raubtiere und schrecken auch vor Kannibalismus nicht zurück.
Vor fünf Jahren lernte Cop Brian O’Connor (Paul Walker) Dominic Toretto (Vin Diesel) und seine Gang von Hochgeschwindigkeitsgangstern kennen, um ihn am Ende dann doch laufen zu lassen. Doch selbst nach seiner Flucht in die Dominikanische Republik ist „Dom“ schnell unterwegs und verdient mit gefährlichen und riskanten Hochgeschwindigkeitsüberfällen sein Geld. Als sie schließlich der Verlust einer gemeinsamen Freundin wieder zusammen führt, müssen sich die beiden Sturschädel zusammenraufen um gemeinsam alte Rechnungen zu begleichen.
Eine junge Frau (Bobbi Sue Luther) wacht in einem Sarg mitten in einer Leichenhalle auf.
Sie kann sich an nichts mehr erinnern, nicht einmal ihr Name fällt ihr ein. Als wäre sie nicht schon verwirrt genug wird vor ihren Augen ein alter Mann erstochen, von einem schwarz gekleideten Kerl, der eine silberne Maske trägt. Sie kann aus dem Gebäude flüchten und wird auf der Strasse von einem hilfsbereiten Mann namens Tucker (Kevin Gage) mitgenommen. Die verängstigte Frau wird von Tucker und seiner Frau Cindy (Lena Heady) umsorgt und die beiden versprechen ihr, sie am nächsten Tag in die 100 Kilometer weit entfernte Polizeistation zu bringen. Sie hätten lieber sofort Hilfe holen sollen, denn der Killer hat noch eine Rechnung offen mit der jungen Dame, die sie mit ihrem Leben bezahlen soll.
Früher war Jack Carver (Til Schweiger) bei den Special Forces, jetzt verdient er sein Brot als Bootsführer an der Westküste der Vereinigten Staaten. Als die Journalistin Valerie Cardinal (Emmanuelle Vaugier) ihn bittet sie zu einer vom Militär bewachten Insel zu bringen, ist Jack zuerst gar nicht begeistert, lasst sich aber dann doch überreden.
Kaum dort angekommen wird Valerie von den Sicherheitskräften mitgenommen, die zu allem Überfluss auch noch Jacks Boot in die Luft sprengen. Bald merken die beiden was auf der Insel los ist: Der zwielichte Dr. Krieger (Udo Kier) benutzt die Kunst der Genmanipulation um aus normalen Soldaten unbezwingbare Kampfeinheiten zu schaffen…
Denny Colt (Gabriel Macht) war ein Polizist, bis er vor drei Jahren ermordet wurde.
Seit seiner bisher ungeklärten Rückkehr von den Toten, überwacht er als maskierter Rächer Spirit seine Stadt und unterstützt die Gesetzeshüter bei der Festnahme sämtlicher Verbrecher. Seit einiger Zeit bereitet ihm der zu seinem Erzfeind gewordene Verbrecherkönig Octopus (Samuel L. Jackson) und dessen rechte Hand Silken Floss (Scarlett Johansson) gehörig Probleme. Zu allem Überfluss scheint auch noch Denny´s Jugendliebe Sand Saref (Eva Mendes) in dunkle Geschäfte mit dem Octopus verwickelt zu sein. Spirit´s bisher grösster Kampf beginnt, da er im Octopus einen ebenbürtigen Gegner gefunden hat, der anscheinend mit Denny´s plötzlicher Wiederauferstehung etwas zu tun hat.
