Ashitaka ist mit einem Fluch beladen worden als er sein Dorf vor einem bösen Dämon gerettet hat. Auf der Suche nach Heilung landet er in der Minenkolonie Tatara, die sich in einem Kampf mit dem Gott aus den Wäldern befindet. Lady Eboshi, Herrin der Kolonie, setzt auf Gewehre, um sich gegen die hinterhältigen Angriffe der Waldwesen zu verteidigen, während Mononoke, eine junge Frau, die vom Wolf-Gott großgezogen wurde, die Wälder gegen das Vordringen von Eboshis Leuten verteidigt.
Ashitaka sieht, dass beide Seiten ihren guten Gründe haben und versucht zwischen ihnen zu vermitteln, befindet sich aber rasch zwischen den Fronten, da beide Seiten glauben, er unterstütze ihre Feinde …