Los Angeles in der nahen Zukunft. Aufstände erschüttern die Einwohner, auf den Straßen ist man nicht mehr sicher. Doch es gibt einen Ort an dem man – zumindest wenn man sich als Verbrecher bezeichnen kann und Mitglied ist – Zuflucht findet vor jeglichen Anfeindungen. Das Gebäude heißt Artemis und wird geleitet von einer Krankenschwester (Jodie Foster) mit Unterstützung ihres Pflegers/Bodyguards Everest (Dave Bautista).
Als Waikiki (Sterling K. Brown) und sein verletzter Bruder auftauchen, gerät das geregelte Leben hier jedoch aus der Bahn. Die beiden haben nämlich unabsichtlich den Unterweltboss Niagara (Jeff Goldblum) bestohlen und genau der ist gerade ins Hotel Artemis unterwegs, da er wegen einer Verletzung behandelt werden muss und natürlich hat er seinen gewalttätigen Sohn Crosby (Zachary Quinto) und seine Männer mit dabei…