Alice (Milla Jovovich) erwacht – wieder einmal allein, wieder einmal in einem Trümmerhaufen. Die große Schlacht ist zu Ende und offenbar haben sie (Alice und ihre GefährtInnen aus dem Vorteil) verloren. Viel Zeit darüber nachzudenken gibt es allerdings nicht, denn kaum bewegt sich was im Gerümpel, greift auch schon ein virusverseuchter Mutant an.
Was bleibt also groß übrig als zurück in den „Hive“ zu fahren, um dort ein Gegenmittel für die weltweite Virusinfektion zu besorgen, weil die „Red Queen“ es einem aufträgt? Eben: Nichts, denn wenn Alice nicht das Gegenvirus besorgt fällt die letzte Siedlung der Menschen (am Ende des Countdowns) und die Welt ist endgültig verloren.
Aber Dr. Isaacs (Iain Glen) hat andere Pläne, denn die Welt soll ja auch untergehen, damit man auf ihren Trümmern eine neue Welt bauen kann. Das war auch von Anfang an das Ziel von Umbrella …