Eigentlich hätte alles vorbei sein sollen. Aber es war irgendwie klar, dass die Sprawl nicht die einzige Station war, welche Forschungen zur Nutzung der Marker betrieben hat. Während Isaac Clarke sich jedoch abgewandt hat von diesen Dingen, versucht Ellie Langford weiterhin die Nekromorphs zu vernichten.
Unitology hat da aber was dagegen und deren Anführer will Isaacs Kopf, denn dieser ist mittlerweile als „Marker-Killer“ bekannt – was diesen irren Sektenköpfen natürlich nicht passt. Auch das Militär ist drauf und dran Isaac zu finden, denn der Kontakt zu Ellie ist abgebrochen und Isaac soll nun helfen sie zu finden.