Agentin Evelyn Salt (Angelina Jolie) kann ihren Ohren kaum trauen, als sie von einem russischen Staatsangehörigen beschuldigt wird, eine russische Spionin zu sein. Um ihre Unschuld zu beweisen, flüchtet sie und sofort nehmen diverse Behörden mit 3 Buchstaben ihre Verfolgung auf, um zu verhindern, dass sie den amerikanischen Präsidenten killt.
Lisa (Abigail Spencer) zieht zusammen mit ihrem Mann Andy (Chad Michael Murray) und ihrer Tochter Heidi, in ein altes Haus nach Georgia, um in der Abgeschiedenheit dieser Gegend etwas zur Ruhe kommen zu können. Lisa leidet seit sie denken kann an Geistererscheinungen und den damit verbundenen Visionen und bekämpft, diese als wäre es eine psychische Krankheit, mit Tabletten. Als Heidi eines Tages jedoch einen Mann namens Mister Gordy trifft, den offenbar nur sie sehen kann, muss sie sich der für sie unerfreulichen alternativen Herkunft ihrer „Gabe“ stellen.
Lisa´s Schwester Joyce (Katee Sackhoff), die sich mittlerweile im Wohnwagen neben dem Haus eingenistet hat, sieht auch Geister und ist sich sicher, dass dies eine Fähigkeit ist, die sie von ihrer Mutter geerbt haben. Die Entscheidung was nun geschehen soll muss in jedem Fall schnell fallen, denn Mister Gordy informiert Heidi über schreckliche Dinge, die in diesem Haus passiert sind und warnt sie, dass das Grauen von damals bald wieder zurückkehren wird.
Tommy (Steve Austin) verdient sein Geld damit, für den Verbrecherboss Big Doug Geld einzutreiben. Dies tut er nicht nur wegen der guten Bezahlung, sondern weil er die Schuld seines kleinen Bruders Eddie (Lochlyn Munro), der Doug bestohlen hat, wieder rein waschen will. Eines Tages bietet sich für Tommy die Gelegenheit, die Sache mit seinem Bruder ein für allemal aus der Welt zu schaffen.
Ein weiteres großes Tier in der Unterwelt – The German (Dolph Lundgren) – erwartet ein wichtiges Paket und Tommy soll es ihm überliefern. Klingt nach einem einfachen Auftrag, doch schon bald jagen ihn bewaffnete Söldner, die unbedingt an das anscheinend wertvolle Paket herankommen wollen. Kann Tommy überleben, seine Post abliefern und seinen Bruder retten, ohne dabei selber sein Leben zu verlieren?
Hall Balitmore (Val Kilmer), ein Schriftsteller, der nicht allzu viel Erfolg hat, kommt in einer Kleinstadt an, deren Geschichte ein wenig seltsam ist. So hat die Kirchturmuhr mehr als nur vier Seiten und eine mysteriöse Geschichte über den Tod eines jungen Mädchens geht in der Stadt um.
Als er sich nachts in sein Zimmer zurückzieht träumt er von den Vorkommnissen in dieser Stadt und dem toten Mädchen namens V. Am nächsten Tag hat er eine geniale Idee für ein Buch und beginnt zu schreiben. Aber die Grenzen zwischen Buch und Realtität, Wachsein und Traum verschwimmen.
Was ist dran an den Gerüchten, dass Vampire umgehen? Sind die jungen Leute auf der anderen Seite des Sees wirklich Dämonen oder einfach Freigeister? Und warum hat die Tote einen Holzpfahl in der Brust stecken? Ganz abgesehen von Edgar Allen Poe, der Hall in seinen Träumen erscheint und ihm die Geschichte des Ortes erzählt …
Alice (Milla Jovovich) erwacht. Und zwar allein. Es dauert eine Weile bis sie sich orientieren kann, aber die Erinnerung kommt rasch wieder. Umbrella hat sie geschnappt. Sie ist erneut eingesperrt, aber sie hat keine Ahnung, „wo“ das ist. Als plötzlich die Türen aufgehen, sie ihren Kampfanzug wieder bekommt und sich aus dem Staub macht tauchen viele neue Fragen auf. Das Testcenter. Dort ist Alice gefangen und dort wurden in Simulationen all die Virus-Attacken auf die Welt verübt. Übeltäter bei der ganzen Geschichte ist – man höre und staune – die Red Queen. Der Supercomputer aus dem ersten Teil des Franchise. Durch die Hilfe von Ada Wong (Bingbing Li) einer undurchsichtigen Agentin, entkommt Alice und erfährt, dass sie sich erst durch die Testkammern ballern muss, um aus dem Testcenter zu entkommen.
Aber Hilfe naht. Von der anderen Seite versucht eine Truppe Söldner Alice zu erreichen, denn noch immer ist ihr Blut das Gegenmittel zum Virus – unter den Söldnern auch alte Bekannte aus vorigen Filmen (Carlos Olivera, gespielt von Oded Fehr) und Neuzugängen, bekannt aus den Spielen (Leon S. Kennedy, gespielt von Johann Urb). Quer durch den Komplex gejagt werden sie von einer alten Weggefährtin namens Jill Valentine, die genauso wie Claire im Teil 4, durch ein seltsames Gerät kontrolliert wird. Als wäre das nicht schon Problem genug, stellt Alice auch noch fest, dass im gesamten Areal Klone von ihr selbst und vielen ihr Bekannten herumlaufen, die allesamt verschieden programmiert wurden …
Im verschlafenen Örtchen Sommerton, nahe der Grenze zu Mexiko, sorgt Sheriff Ray Owens (Arnold Schwarzenegger) für Recht und Ordnung. Eines Nachts bricht der berüchtigte Drogenlord Gabriel Cortez (Eduardo Noriega) in Las Vegas aus dem Gewahrsam der Polizei aus und kann in einer aufgemotzten Corvette ZR1 fliehen. Cortez hat für seine Flucht Richtung Mexiko diverse Vorkehrungen getroffen und es gibt nur einen Mann, der ihn aufhalten kann – den Sheriff.
Chloe Severin (Elsa Kikoïne) studiert Archäologie im ersten Semester und hat das zweifelhafte Vergnügen, ihren Professor bei Ausgrabungen im Wald von Broceliande zu unterstützen, in dem früher Druiden ihr Unwesen getrieben haben. Kurze Zeit später treibt ein Mörder auf der Universität sein Unwesen, wobei Chloe irgendwie in die Taten verwickelt zu sein scheint.
Doktor Alex Cross (Tyler Perry) ist durch den versierten Einsatz seiner Fähigkeiten als forensischer Psychologe, einer der besten Polizisten der Mordkommission. Als er und sein Team jedoch einen eiskalten Mord innerhalb der örtlichen Society untersuchen, stösst Cross durch seine Jagd auf den Profikiller Picasso (Matthew Fox), schnell an seine Grenzen. Picasso sieht es nämlich gar nicht gerne, wenn er bei seiner Arbeit gestört wird und schreckt als Racheakt auch vor persönlichen Vergeltungsschlägen nicht zurück.
Nachdem Cross seine Frau durch den Killer verloren hat und zusätzlich noch sein Team dezimiert wurde, bleibt ihm und seinem Partner Thomas Kane (Edward Burns) keine Wahl mehr. Sie kennen das Gesicht des Killers und werden nie wieder wirklich in Sicherheit sein, wenn er nicht gestoppt wird. Das Gesetz dehnen bzw. brechen um einen Mörder zu fassen? Sowas macht Alex Cross nicht, doch wenn es um seine Familie geht ist auch er durchaus bereit, sich die Hände schmutzig zu machen.
Chris Wilton (Jonathan Rhys Meyers) ist ein ehemaliger Profitennisspieler, der durch die Hochzeit mit Chloe (Emily Mortimer), Teil einer stinkreichen Familie wurde und seitdem das Luxusleben geniesst. Eigentlich hat er alles was er braucht, doch wie es bei Menschen eben so ist, will man immer noch mehr. Als Chris eine Affäre mit der verführerischen Nola Rice (Scarlett Johansson) beginnt, merkt er vorerst nicht, dass er damit sein gesamtes ach so schönes neues Leben aufs Spiel setzt. Als es für ihn eng wird, greift er zu durchaus drastischen Methoden, um seine scheinbar heile Welt aufrecht erhalten zu können.
Roger und Anita planen gemeinsam mit ihrer riesigen Hundefamilie den Umzug aus London, hinaus aufs für ihre Tiere ideale Land. Patch, einer der aufgewecktesten der jungen Welpen, gefällt dies aber gar nicht. Er möchte unbedingt Heldentaten vollbringen, genau wie sein Vorbild Thunderbolt, der sogar eine eigene TV-Show hat. So geschieht es, dass Patch vor dem Fernseher sitzt als er Umzug passiert und daher im Chaos einfach vergessen wird. Er erkennt somit seine Chance und macht sich auf, um seinen Lieblingsstar zu treffen.
Gleichzeitig wird Thunderbolt von seinem angeblichen Freund und Partner Lightning angeschwindelt, er werde bald durch einen jüngeren Hund vor der Kamera ersetzt werden. Thunderbolt macht sich daher auf, im echten Leben etwas Gutes zu vollbringen, um so seine Unentbehrlichkeit zu demonstrieren. Als die boshafte Cruella De Vil erneut die kleinen Dalmatiner Welpen entführt, bekommen sowohl er als auch Patch die Chance, gemeinsam die Helden des Tages zu werden.
