Im alten Ägypten herrschte einst der scheinbar allmächtige Mutant En Sabah Nur (Oscar Isac), später als Apocalypse bekannt, bis er bei einem Aufstand verschüttet wurde.
Im Jahre 1983 untersucht CIA-Agentin Moira Mac Taggert (Rose Byrne) gerade eine Ausgrabung, als Apocalypse wieder zum Leben erwacht und kurze Zeit später vier Mutanten, als die vier Reiter der Apokalypse, rekrutiert. Es gibt nur eines das ihn aufhalten kann und zwar Professor Charles Xavier (James McAvoy) und seine X-Men.