Noch immer ist ein Alligator in den Kanälen der Stadt unterwegs und noch immer glaubt niemand daran. Dieses Mal steht allerdings viel mehr auf dem Spiel, denn die großen Festspiele in der Stadt sind natürlich die größte Einnahmenquelle und dürfen nicht einfach so abgesagt werden. Schon gar nicht aufgrund eines vermeintlichen Alligators unter der Stadt.
In kürzester Zeit wird die Kleinstadt Silverton von einer ganzen Reihe von Tornados heimgesucht, die erheblichen Schaden anrichten. Doch das Schlimmste steht erst noch bevor, denn ein Supersturm braut sich zusammen. Viele suchen Schutz in Häusern und Kellern, doch eine kleine Gruppe professioneller Sturmjäger macht sich auf die Jagd nach dem Hurricane, der die vielen Tornados ausgelöst hat.
Der Dokumentarfilmer Pete Moore (Matt Walsh), die Meteorologin Allison Stone (Sarah Wayne Callies), sowie die Kameramänner Lucas (Lee Whittaker), Daryl (Arlen Escarpeta) und Jacob (Jeremy Sumpter) haben nur ein Ziel: die Naturgewalt auf Film zu bannen und so eine sensationelle Dokumentation zu filmen. Währenddessen sucht Trey (Nathan Kress) mit seinem Vater Gary Morris (Richard Armitage) seinen Bruder Donnie (Max Deacon), der mit seiner Freundin Kaitlyn (Alycia Debnam-Carey) spurlos verschwunden ist.
Marv (Mickey Rourke) wacht auf einem Highway auf, umgeben von mehreren Toten und hat keine Ahnung, was passiert ist.
Johnny (Joseph Gordon Levitt), ein talentierter Spieler, kauft sich in eine Pokerpartie mit Senator Roark (Powers Boothe) ein und muss feststellen, dass das keine gute Idee war.
Privatdetektiv Dwight McCarthy (Josh Brolin) wird von seiner ehemaligen Geliebten Ava (Eva Green) kontaktiert, die seine Hilfe braucht. Ava behauptet von ihrem Ehemann Damian (Marton Csokas) misshandelt zu werden, doch es steckt mehr dahinter.
Nach John Hartigans (Bruce Willis) Selbstmord, ist Nancy Callahan (Jessica Alba) davon besessen, von dem Gedanken sich an Senator Roark zu rächen.
Willkommen in der nahen Zukunft. Der ehemalige Soldat Ryan (Noel Clarke) erwacht in einem Kleinbus. Er hat größere Gedächtnislücken, doch zunächst noch akutere Probleme. Ein kleiner Junge namens Alex ist mit ihm in dem Auto und er ist gefesselt und bittet um Hilfe. Auf der anschließenden Flucht treffen die beiden auf ihren Verfolger namens Harkin (Ian Somerhalder), der Ryan besser zu kennen scheint. Zeit zum Reagieren bleibt ihm jedoch nicht, denn ein stechender Schmerz in der Halsgegend führt zu einem weiteren Blackout.
Nach dem Erwachen in einem Arbeitszimmer und einige wage Informationen später, die er Harkin entlocken konnte, kommt Ryan schließlich auf der Prostituierten Dana (Alexis Knapp) wieder zu sich. Er hat zwar keine Ahnung was hier gespielt wird, doch eines ist klar. Er muss Alex retten und hat dafür immer nur ein paar Minuten Zeit, bevor sein Geist wieder seinen Körper verlässt. Die Uhr tickt und Dana scheint die einzig greifbare Hilfe, auf die er in seiner ausweglosen und ihn überfordernden Situation auch dringend angewiesen ist.
Ein Babyalligator wird durch die Toilette in den Untergrund gespült und lebt fortan im Kanalsystem von Chicago. Überleben kann er, weil er sich von Laborratten, die mit Wachstumshormonen gefüttert und dann entsorgt wurden, ernährt. Dabei wächst er ins Übergroße und langsam, aber sicher, kommen auch die ersten Leute zu schaden.
Als die Stadt darauf aufmerksam wird, ist es beinahe zu spät – das Militär rückt an und ein durchgeknallter Jäger meint, er könne das Vieh erlegen. Als der Alligator aus dem Untergrund ausbricht und eine Spur der Verwüstung durch Chicago zieht, scheint es fast zu spät zu sein, das Ungetüm noch zu stoppen.
Hank Palmer (Robert Downey Jr.) hat seinem kleinen Geburtsort schon vor Jahren den Rücken gekehrt und arbeitet seither als erfolgreicher Anwalt in der Großstadt. Den Kontakt zu seiner Familie hat Hank längst abgebrochen. Als er vom Tod seiner Mutter erfährt, kommt er das erste Mal seit er mit 18 das Haus verlassen hat zurück, wenn auch nur sehr widerwillig. Doch er hat keine Zeit zur Trauer, denn nach seiner Ankunft wird der Großstädter gleich mit weiteren familiären Problemen konfrontiert: Sein Vater Joseph (Robert Duvall), der vor seinem Ruhestand als Richter des Städtchens fungierte, wird des Mordes angeklagt. Um diesen Anschuldigungen zu begegnen, übernimmt Hank die Verteidigung seines Vaters vor Gericht.
Die zwei Freunde Ryan (Jake Johnson) und Justin (Damon Wayans Jr.) haben es nicht leicht im Leben. Ryan ist ein ehemaliger College-Quarterback, dessen größter Erfolg der letzten Zeit ein Werbespot für ein Medikament gegen Genitalherpes ist. Justin ist ein Programmierer, der an einem Computerspiel über Polizeibeamte arbeitet, aber von seinem Boss abgeschmettert wird.
Als die beiden nach einer Party, auf der sie sich als Cops verkleidet haben, tatsächlich für Cops gehalten werden, kommt vor allem Ryan auf seinen Geschmack und das Chaos nimmt seinen Lauf.
Reporterin April O’Neil (Megan Fox) will endlich mehr machen aus ihrem Job als nur lächerliche Society-Berichte zu moderieren. Daher geht sie auch in ihrer Freizeit Hinweisen nach, die heimliche Untergrundkämpfer betreffen, die sich der skrupellosen Verbrecherorganisation namens Foot Clan entgegen stellen. Als sie schließlich die Identität der Helden heraus findet, reagiert sie darauf zunächst mit einer spontanen Ohnmacht.
Vier zu humanoider Form mutierte Schildkröten im Teenager-Alter, die auch noch Ninja Fähigkeiten zu haben scheinen, haben ihr Leben gerettet. Doch wie kam es zu dieser unglaublichen Verwandlung und was hat der Geschäftsmann Eric Sacks (William Fichtner) und April´s verstorbener Vater mit der ganzen Sache zu tun? Viel Zeit zum Verdauen der Ereignisse bleibt ihr jedoch nicht, denn Shredder, der unbesiegbare Anführer des Foot Clan, hat ganz eigene Pläne mit den grünen Mutanten und diese sollten unbedingt verhindert werden.
Andrea Sachs (Anne Hathaway) ist aufstrebende Journalistin, doch das Leben meint es nicht gut mit ihr, und so sucht sie im Big Apple vergebens nach einem Job. Längst glaubt sie, dass sie alles versucht hat, als ihr der Job als persönliche Assistentin von Miranda Priestley (Meryl Streep) in die Hände fällt. Gutgläubig nimmt sie diesen Job an, stehen einem doch nach einem Jahr im Dienste der Chef-Redakteurin der „Runway!“ alle Türen in der Branche offen. Doch Andy hat keine Ahnung was da auf sie zukommt, ist ihre Chefin doch eine wahre Tyrannin.
In der Zukunft haben Sonneneruptionen die Erdoberfläche in eine radioaktive Wüste verwandelt, wodurch in weiterer Folge ein großer Teil der Menschheit ausgestorben ist. Um ihr Überleben zu sichern, bauten die Menschen Roboter mit zwei fixen Protokollen. Das erste verhindert, dass der Roboter irgendeiner Form von Leben schadet. Das zweite Protokoll verhindert, dass der Roboter sich selbst oder andere Roboter verändert.
Jacq Vaucan (Antonio Banderas), ein Versicherungsvertreter, untersucht einen Fall in dem ein Polizist einen Roboter erschossen hat, der anscheinend versucht hat, sich selbst zu reparieren. Doch was Jacq im Zuge seiner Ermittlungen feststellen muss, scheint eigentlich nicht möglich zu sein.
