Die Vampire Adam (Tom Hiddleston) und Eve (Tilda Swinton) sind seit mehreren hundert Jahren ein Paar. Während Eve in Tanger lebt, verbringt Adam seine Zeit in Detroit damit, zurückgezogen Underground-Musik zu machen. Als Eva spürt dass mit Adam möglicherweise etwas nicht stimmt, fliegt sie zu ihm nach Detroit.
Jordan (Jesse Hutch) ist mit seiner Freundin Jewel (Kirsten Prout) und den gemeinsamen vier Freunden – die allesamt zum Rennteam gehören – nach Kanada unterwegs, um an einer Rallye teil zu nehmen. Auf ihrem Weg nehmen sie eine Abkürzung über einen Highway, der als „Slaughter Alley“ bekannt ist, da dort schon zahlreiche Unfälle passiert sind und angeblich ein irrer Trucker sein Unwesen treibt.
Die jungen Leute denken sich nichts dabei und fahren seelenruhig auf der kürzeren Strecke. Als einer von ihnen bei einem riskanten Überholmanöver jedoch einen Truck-Fahrer schneidet und dieser daraufhin sein Fahrzeug gerade noch in den Griff bekommt, lernen sie den Fahrer besser kennen, als ihnen lieb ist. Es ist nämlich kein geringerer als Rusty Nail und wer diesen Namen kennt weiß, dass seine Reaktionen auf Menschen die ihn geärgert haben, eine ziemlich extreme ist.
Hermann (Dominic Marcus Singer) ist jung und geistig nicht unbedingt hell. Er lebt bei seiner (sehr nervigen) Oma (Jolanta Warpechowski) und muss parieren. Als ihm sein (vermisster) Großvater eine Kiste Maroni schickt und er die nette Hannah kennenlernt, kann er sein Glück kaum glauben. Aber dann wird sie entführt, er entdeckt, dass die Maroni Superkräfte verleihen, schnappt sich seine Schneeschaufel und macht sich auf den Weg sie zu retten.
Lewis (Paul Walker) studiert auf der Universität in Kalifornien und kauft sich vor den Sommerferien extra noch ein Auto, um auf der Reise nach Hause, seine Kindheitsfreundin und heimliche Liebe Venna (Leelee Sobieski) von ihrer Schule abzuholen, um gemeinsam einen Roadtrip zu gestalten. Da Lewis aber vorher noch überraschend seinen immer wieder mit dem Gesetz Probleme habenden Bruder Fuller (Steve Zahn) aus dem Gefängnis holen muss, wird zunächst nichts aus der trauten Zweisamkeit.
Auf dem Weg zu Venna machen sich die beiden Brüder einen Spass mit ihrem CB-Radio und Lewis spielt über Funk einem Mann namens Rostiger Nagel vor, dass er eine hübsche Frau namens Zuckerstange ist und ihn in einem Hotelzimmer treffen möchte. Das hätten die zwei Witzbolde lieber lassen sollen, denn der mysteriöse Mann ist ein Trucker Fahrer, der Scherze dieser Art überhaupt nicht lustig findet und sich auf brutale und durchaus auch tödliche Weise zu revanchieren weiß.
Vor fünfzig Jahren konnte Thorne Sherman (James Best) gerade noch von dieser Insel entkommen und heute fährt er freiwillig dorthin zurück – denn auf der Insel wird ein Film gedreht. Eine Dokumenation über den Naturhelden Johnny Reno (John Schneider). Als die Filmcrew nach und nach dezimiert wird, drängt sich der Verdacht auf, dass sie zurück sind – die mutierten Killerspitzmäuse(!).
Jonathan Harker (Unax Ugalde) geht nach Transylvanien, weil ein dort ansässiger alter Graf seine Bibliothek katalogisieren lassen möchte. Wie es der Zufall will, ist der ansässige Graf mit Namen Dracula (Thomas Kretschmann) leider ein Vampir, der vom Blut der Menschen lebt.
Als Jonathan verschwindet, macht sich seine Verlobte, Mina Harker (Marta Gastini), auf den Weg zu ihrer Freundin Lucy (Asia Argento), um ihn zu suchen. Allerdings ist das leider genau das, was Dracula will, denn Mina erinnert ihn an seine längst verloren gegangene Liebste.
Ja, es ist wieder soweit – Menschen werden im Wald zerfleischt, der Sheriff glaubt nicht an die Legend des Bigfoot, Forscher wollen nachsehen kommen, ob es ihn nicht doch gibt und gleichzeitig treiben einerseits eine Gruppe von Ferienlager-Leuten im Wald herum, die ein Survival-Training machen wollen, genauso wie eine seltsame Bande von Ex-Militär, die Jagd auf das Vieh machen und auch vor menschlichen Ködern nicht zurückschrecken.
Als der Sheriff dann einsieht, dass es letztlich egal ist, wer im Wald die Leute umlegt und allen verbietet ihn zu betreten, da machen sich die lustigen (saufenden) jungen Leute der Stadt natürlich auf, genau dort eine Party zu machen. Und dann beginnt die groß angelegte Suchaktion, der Sheriff ahoi voraus.
Ethan Chandler (Josh Hartnett), ein amerikanischer Charmeur, wird in London von Vanessa (Eva Green) für einen mysteriösen Job ausgewählt, bei dem seine kriminelle Energie von Vorteil ist, denn möglichst wenig Fragen sollten gestellt werden.
Er soll helfen die Tochter von Sir Malcolm (Timothy Dalton) zu finden, die gemeinsam mit ihrer Tochter entführt wurde. Diese Suche führt sie in die dunkle Unterwelt Londons, wo Ethan zum ersten Mal auf Untote trifft, in deren Händen Sir Malcolm seine Tochter glaubt. Später stößt ein junger Arzt zu dem Team, der sich als Dr. Frankenstein (Harry Treadaway) vorstellt.
Da soll noch jemand sagen, dass die Menschen nicht dazu lernen. Das Gebiet um „Lake Placid“ ist mit einem hohem Zaun á la „Jurassic Park“ abgesperrt und nur noch „wichtige Personen“ (Forscher und Co), dürfen das Gehege betreten. Die Krokodile sind geschützt und die Gefahr scheint gebannt.
Doch es kommt wie immer alles anders, denn die Tochter von Sheriff Giove (Elisabeth Röhm) macht sich mit ihrem Schwimmteam auf eine letzte Ausflugsfahrt … an die verbotenen Gestade von Lake Placid. Vorhang auf für die Krokodile.
Nachdem Michael (Tyler Mane) vor vielen Jahren als Teenager sein Elternhaus und somit vor allem seinen gewalttätigen Vater Gary (Muse Watson) hinter sich gelassen hat, gab es nie einen Grund für ihn, jemals zurück zu blicken. Nachdem jedoch seine Schwester von ihrem eifersüchtigen Freund William (Derek Mears) erstochen wurde und Michael dafür ihren Mörder erschoss, versucht er zusammen mit seiner Frau und dem Sohn seiner Schwester, die geschrumpfte Familie wieder zusammen zu führen.
Aus Gary ist jedoch ein paranoider und kranker alter Mann geworden, der sein Gebäude hoch umzäunt hat und überall Überwachungskameras angebracht hat. Nach anfänglichen Verständnis-Schwierigkeiten wird jedoch schnell klar, dass diese Vorsichtsmassnahmen durchaus berechtigt sind. Die Familie hat nämlich ganz eigene Probleme, die den Glauben an das Übernatürliche verlangen und nicht so leicht zu lösen sind.
