DEA Agent Max Payne (Mark Wahlberg) hat bei einem Raubüberfall seine Frau und sein Kind verloren. Max ließ sich daraufhin in den Innendienst versetzen, wo er sich durch Akten von ungelösten Fällen wühlt. Er hofft irgendwo darin Hinweise auf den dritten Killer seiner Familie zu bekommen, der als einziger fliehen konnte.
Als sich mysteriöse Todesfälle um die neue Designerdroge Valkyrie häufen, begibt sich Payne auf Grund eines ihm von den Mördern bekanntes Tattoo auf den Weg hinab in die Unterwelt. Unterstützt wird er dabei nur von dem früheren Boss seiner Frau BB Hensley (Beau Bridges), und von der Killerin Mona Sax (Mila Kunis), die durch die Droge bereits ihre Schwester verloren hat.
