Wade Wilson aka Deadpool (Ryan Reynolds) fühlt sich mittlerweile recht wohl in der Haut eines Superhelden, oder sagen wir lieber Antihelden, denn seine Gegner sehen nur selten die Wände eines Krankenhauses von innen, eher schon die Wände eines Leichenschauhauses (wenn ihr jetzt meint wer tot ist kann keine Wände anschauen, dann habt ihr recht). Eines Tages wirft ihn jedoch ein Schicksalsschlag aus der Bahn.
Er gibt sich auf und will nicht mehr, doch durch die Hilfe des X-Men Colossus, lernt er einen jungen Mutanten namens Russell (Julian Dennison) kennen, der seine Kräfte nicht unter Kontrolle hat. Den wiederum will ein Zeitreisender namens Cable (Josh Brolin) aus sehr persönlichen Gründen, unbedingt umbringen. Zeit für Wade das Richtige zu tun, jetzt muss er nur mehr drauf kommen, was das denn eigentlich bedeutet…