Eigentlich wollten die beiden Comic- und Science Fiction-Fans Graeme (Simon Pegg) und Clive (Nick Frost) sich einen Lebenstraum erfüllen und quer durch Amerika reisen, um sich die Comic Con und diverse UFO-Schauplätze anzusehen. Zu ihrer Überraschung treffen sie dann wirklich einen Außerirdischen namens Paul, was zu Problemen mit Geheimdiensten und Einheimischen führt.
Ein ganz normaler Standardflug mit einem nur halbvollen Flugzeug. Ruhig wird die ganze Sache ablaufen und vor allem ohne lästige Zwischenfälle. Die Einschätzung der Flugbegleiterin Jenny (Mercedes Masöhn) die nächsten paar Stunden ihres Lebens betreffend, könnte nicht weiter von der Realität entfernt sein. Als nämlich kurz nach dem Abflug ein sichtlich kranker Passagier völlig ausflippt, trommelt dieser gegen die Kabinentüre des Piloten und zwingt das Flugzeug schließlich zur Notlandung.
Der zunächst wie die erlösende Rettung wirkende Terminal wird jedoch schnell zur Falle für alle Beteiligten. Der seltsame Typ auf dem Flug war nämlich kein Einzelfall, sondern ist der Träger eines extrem ansteckenden Virus, was zur blitzschnell herbeigeführten Quarantäne der bereits informierten Behörden geführt hat. Schnell wird allen Beteiligten klar, dass sie nur als Versuchskaninchen bzw. Testobjekte für einen möglichen Antivirus am Leben gelassen werden. Der blutige Überlebenskampf sowohl gegen die Regierung als auch gegen ehemalige – zu Bestien mutierte Freunde – hat begonnen.
Der erfolgreiche Kongressabgeordnete David Norris (Matt Damon) lernt auf einer seiner Wahlkampfveranstaltungen die hübsche, mysteriös wirkende Elise (Emily Blunt) kennen. Die beiden scheinen für einander bestimmt, nur leider scheint ein „Masterplan“ andere Dinge vorzusehen und Norris muss sich mit auf der Suche nach der holden Unbekannten mit unheimlichen Mächten herumschlagen.
Als sich der größenwahnsinnige Sebastian Shaw (Kevin Bacon) daran macht, den dritten Weltkrieg auszulösen, bittet die Regierung Charles Xavier (James McAvoy) um Hilfe. Der stellt ein Team zusammen, bestehend aus Menschen mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Bei seiner Suche nach solchen Menschen trifft er auf Erik Lehnsherr (Michael Fassbender), der mit Shawn noch ein Hühnchen zu rupfen hat.
Colter Stevens (Jake Gyllenhaal), ein Hubschrauberpilot der Army, findet sich in einer Kapsel wieder ohne zu wissen, wie er dahin gekommen ist und bekommt dort einen Auftrag. Der besteht darin, in der Zeit zurück zu reisen und in den Körper eines anderen zu schlüpfen, um einen Attentäter ausfindig zu machen und ein weiteres Attentat zu verhindern. Das Problem dabei – Stevens hat nur 8 Minuten Zeit um seine Mission zu erledigen und keine Ahnung, wie er sie erfüllen soll.
In einer anderen Welt gab es vom Anbeginn der Zeit Krieg zwischen den Menschen und den Vampiren. Um sich zu schützen zogen sich die Menschen schließlich in große umzäunte, von der Kirche geleitete Städte zurück. Die wirksamste Waffe der Kirche gegen die Vampire, die Priester, werden jedoch arbeitslos, als eben diese bezwungen und in Reservate zurück gedrängt werden. Als seine Nichte von Vampiren entführt wird, bricht ein Priester (Paul Bettany) sein Gelübde und macht sich auf eigene Faust auf, um sie zu retten.
Eddie (Bradley Cooper) ist ein erfolgloser Schriftsteller, der schon seit mehreren Monaten vergeblich darauf hofft, dass seine Schreibblockade endet und er mit seinem Buch zumindestens anfangen kann. Irgendwann wird es aber sogar seiner Freundin zu viel und sie verlässt ihn. Gerade als er seinen persönlichen Tiefpunkt erreicht hat, begegnet ihm sein ehemaliger Schwager, der ihm eine Kostprobe einer neuartigen Intelligenz-Droge zukommen lässt. Als Eddie mehr davon haben will, findet er seinen Schwager ermordet vor und macht sich mit dessen Restbestand aus dem Staub. Aber ungeachtet der sich neu öffnenden Möglichkeiten, lernt er bald auch die Nebenwirkungen der Wunderpillen kennen, und die haben es in sich.
Am 11. August wird die Erde von einer bisher unbekannten Macht angegriffen. Schnell fallen die größten Städte der Menschheit den außerirdischen Invasoren zum Opfer. Auch in Los Angeles tobt ein erbarmungloser Kampf ums Überleben, wobei sich hier Staff Sergeant Michael Nantz (Aaron Eckhart) eine einmalige Chance zu bieten scheint. Mit Hilfe des Wissens der letzten Überlebenden ihres Air Force Teams – Technical Sergeant Elena Santos (Michelle Rodriguez) – will er mit seinen Marines versuchen, die Kommandozentrale für die unbemannten Luftstreitkräfte des Feindes aufzuspüren und zu zerstören, koste es was es wolle.
Eine Forschergruppe untersucht die Sonne, fällt aber Sabotage zum Opfer. Nach der Rettung der Forscher durch Superman stellt dieser fest, dass er einem Plan seines Erzfeindes Lex Luthor zum Opfer gefallen ist. Durch eine Verstrahlung erhält er nämlich nicht nur stärkere Superkräfte, sondern hat auch nur mehr ein Jahr zu leben. Er versucht diesen Umstand geheim zu halten, um die verbleibende Zeit zu nutzen, Loise Lane über seine wahre Identität aufzuklären – und natürlich bleibt Lex Luthor auch nicht ganz untätig.
Die Zukunft in einigen Jahren. In dieser postapocalyptischen Welt hausen die wenigen Überlebenden in kleinen Siedlungen in Wäldern, oder in den Ruinen der Gebäude aus früheren Zeiten. Neben den widrigen Naturbedingungen bedroht vor allem eine genetische Seuche, die Menschen in wildgewordene Mutanten verwandelt, den langsamen Wiederaufbau der menschlichen Rasse. Als der Stamm von Außenseiter Caleb überfallen wird und einge Leute in der Falle sitzen, macht er sich mit zwei Gefährten auf, um Hilfe zu suchen.
Bald rettet ihnen auf ihrer Reise ein Unbekannter namens Amal (Sean Bean) das Leben und erzählt ihnen eine unglaubliche Geschichte. Es gibt ein gelbes Puder, das als Heilmittel gegen die Mutationen auslösende Seuche eingesetzt werden kann. Es wurde jedoch gestohlen, da es aber von Caleb´s verstorbenem Vater entwickelt wurde, soll er Sohn nun die für die gesamte Menschheit überlebenswichtige Aufgabe übernehmen, das Puder zurückzuholen und danach zu reproduzieren.
