Im Jahre 2033 hat die Natur langsam aber sicher, die verlassenen Städte wieder zurückerobert. 20 Jahre zuvor sind durch eine Cordyceps-artige Pilzinfektion Millionen Menschen verstorben, die wenigen Überlebenden fristen seither ihr Dasein in vom Militär gnadenlos überwachten Quarantänezonen. Joel ist ein abgehärteter Schwarzhändler, in einer dieser Zonen in Boston. Er hat gelernt Gefahren wenn möglich, aus dem Weg zu gehen.
Dies ändert sich jedoch als er durch eine Verkettung von Ereignissen den Auftrag bekommt, ein 14-jähriges Mädchen mit dem Namen Ellie, quer über die Vereinigten Staaten zu einer Widerstandsgruppe mit dem Namen Fireflies zu begleiten. Das ungleiche Duo muss sich dabei schnell zusammenraufen, denn neben dem Militär und diversen Plünderern, droht vor allem Gefahr von den humanoiden Infizierten, die instinktiv alle Lebewesen angreifen, anstecken oder gleich töten wollen.
