Alles kommt anders als man denkt. Auch für Blade (Wesley Snipes). Denn er hätte sich vermutlich nie träumen lassen, dass er eines Tages mit Vampiren zusammenarbeitet. Dieses Mal muss er aber, denn es gibt eine Mutation des Vampir-Gens, welches eine tödliche, fast unbesiegbare Kampfmaschine geschaffen hat: Die Reapers.
Der Feind meines Feindes ist mein Freund. Oder so ähnlich. Dass sich das Team aus Vampiren, die dazu trainiert wurden Blade zu töten, jetzt mit ihm verbünden muss, um die Reaper zu stoppen, schmeckt weder ihnen noch Blade selbst. Da sich das Virus ausbreitet und die Zeit knapp wird, bleibt ihnen jedoch keine Wahl …