In der nahen Zukunft haben die Menschen festgestellt, dass Vampire und Lykaner existieren. Ein erbarmungsloser Genozid, mit dem Ziel beide Rassen auszulöschen, war die Folge. Zu dieser Zeit wird die Todeshändlerin Selene (Kate Beckinsale) gefangen genommen. Mehr als ein Jahrzehnt später erwacht sie aus ihrem Kälteschlaf und stellt fest, dass sie eine Gefangene des mächtigen Biokonzerns Antigen war, der mit Hilfe ihres genetischen Materials einen Impfstoff gegen das Vampir/Lykaner-Virus erschaffen will. Dem nicht genug, hat sie während ihrer Gefangenschaft eine Tochter (India Eisley) zur Welt gebracht, die es zu beschützen gilt.









