Die Citadel ist gerettet und die Bedrohung durch die Reaper zumindest für den Moment abgewendet. Shepard ist der Held der Menschheit und alles ist eitel Wonne und Sonnenschein. Natürlich nicht. Auf einer regulären Erkundungsmission wird die Normandy von einem seltsamen Raumschiff angegriffen und trotz der tollen Flugleistung(en) vom Piloten Joker in ihre Bestandteile zerlegt. Commander Shepard … stirbt dabei.
Lange Zeit später. Shepard erwacht zum Leben. Er wurde rekonstruiert. Sein Leichnam wurde gefunden, aufbewahrt, von den Medizinern der Gruppe „Cerberus“ wieder zusammengeflickt und alles in allem eigentlich recht gut behandelt. Es wurden keine Kosten und Mühen gescheut den Commander wieder ins Leben zu holen, denn „Cerberus“ (nach allgemeingültiger Definition eigentlich nicht Teil der „Guten“) und der ihnen vorstehende „Illusive Man“ glauben, dass eine große Bedrohnung auf die Galaxie zukommt. Ganze Kolonien verschwinden, als hätten sich die Bewohner in Luft aufgelöst.
„Cerberus“ will, dass Shepard in ihrem Auftrag der Sache nachgeht, denn der Verdacht besteht, dass eine seltsame Alienrasse namens „Collectors“ Menschen entführt, allerdings weiß niemand genau, ob das stimmt und wenn es stimmt, warum sie es tun. Die Vermutung liegt nahe, dass es etwas mit den „Reapers“ zu tun hat, aber niemand will es recht glauben. Also muss Shepard ein Team um sich scharen und der Sache auf den Grund gehen …
