Nachdem die „Third Street Saints“ in ihrer Heimatstadt Stilwater alles erreicht haben, was es zu erreichen gibt, ist nicht mehr allzu viel los. Sie haben ein Medienimperium aufgebaut, eine eigene Energy-Drink-Marke und außerdem ist ein Film über sie geplant.
Was liegt also näher, als mit dem Hauptdarsteller, ein bekennender Method-Actor, auf einen Bruch zu gehen, damit er lernt, wie es im wahren Leben geht? Eben: Nichts. Also auf in den Banküberfall, der dann allerdings mächtig schiefgeht und letztlich dazu führt, dass a) man sich mit einem neuen Gegner namens „Syndikat“ anlegt, b) ein treuer Begleiter das Leben lässt und c) es eine neue Stadt namens „Steelport“ zu erobern gilt.
Und das „Syndikat“ hat seine Hände in Steelport überall drin. Allerdings nicht mehr lange, denn die SAINTS kommen. Und wie heißt es so schön: „Sie sind gekommen, um zu bleiben!“
