Mit Hilfe von speziell gezüchteten Orchideen und einer genmanipulierten Schlange, die er vor der Vernichtung durch eine Explosion retten konnte (so geschehen in Teil 3), schafft es ein für den schwerkranken Millionär Murdoch (John Rhys-Davies) arbeitender Arzt, ein Wunderserum zu entwickeln. Dieses Serum schafft es totes Gewebe wieder zum Leben zu erwecken. Blöd nur, dass die riesige, zur extremen Regeneration fähige Schlange ausbrechen kann und den Wissenschaftler einfach auffrisst. Murdoch schickt daraufhin ein Team von Söldnern zum Ort des Geschehens, um das Serum zu bergen.
Gleichzeitig versucht die Ärztin Amanda (Crystal Allen) für ihre Schuld zu bezahlen die sie durch die Mithilfe an dem tödlichen Projekt tragen muss, indem sie alle übrigen Forschungsergebnisse zerstört und auch mögliche überlebende Schlangen aus dem Weg räumt. Zu allem Überfluss befindet sich auch noch ein Team von Archäologen mitten im Jagdgebiet der Anaconda und die fünfköpfige Truppe hat keine Ahnung in welcher Gefahr sie schwebt.