Peter Parker (Tobey Maguire) ist Spider-Man. Zwar lieben die New Yorker ihren Spidy, dennoch hat Peter vergleichsweise normale Probleme. Er verliert seinen Job als Pizzabote, weil er wiederholt zu spät ist, hat kein Geld, keine Zeit für sein Studium und kann nicht mit Mary Jane (Kirsten Dunst) zusammen sein, weil er befürchtet, die bösen Jungs könnten ihr etwas antun.
Zeitgleich arbeitet Dr. Otto Octavius (Alfred Molina) an einer billigen erneuerbaren Energiequelle, doch etwas geht schief. Die vier intelligenten mechanischen Greifarme, die er zum Zeitpunkt des Unfalls trug, verbinden sich dauerhaft mit seinem Körper. Diese Greifarme überreden Octavius dann auch das Experiment zu wiederholen.
