Tief unter der ägyptischen Wüste werden in einer streng geheimen Militärbasis der Regierung nur die besten der besten Soldaten der ganzen Welt aufgenommen und zu sogenannten G.I. Joes ausgebildet. Unter der Leitung von General Hawk (Dennis Quaid) werden die Joes immer dann gerufen, wenn die Sicherheit der gesamten Welt bedroht wird und sonst alle anderen Maßnahmen gescheitert sind.
Die Joes können schon bald ihr wieder ihr Können unter Beweis stellen, denn in Form des korrupten Waffenhändlers Mc Cullen alias Destro (Christopher Eccleston) und seiner eindrucksvollen Armee, kommt die größte Bedrohung seit langem auf die Menschheit zu.
Destro hat einen perfiden Plan entwickelt um einer der mächtigsten Männer der Welt zu werden und wenn dabei zahlreiche Menschen ihr Leben verlieren, dann stört ihn dieses kleine Detail kein bißchen. Bringen die neuesten Mitglieder im Team der Joes – Duke (Channing Tatum) und Ripcord (Marlon Wayans) – die nötige Hilfe um den Sieg für die gute Seite zu sichern?
