Delsin Rowe ist ein Amerikaner indianischer Abstammung, der gerne seine künstlerischen Graffiti-Fähigkeiten dazu nutzt, sich gegen das System aufzulehnen. Als jedoch ein Gefangenentransport auf der Durchreise in seinem Dorf einen Unfall hat, wird er unverhofft zum Helden und rettet einen der Verunglückten. Bei dem Mann handelt es sich um einen Conduit, einen Bioterroristen, der wie einige andere Leute vor ein paar Jahren nach der Explosion einer Strahlenbombe, spezielle Fähigkeiten erhalten hat. Als Delsin ihn berührt stellt er entsetzt fest, dass er dessen Fähigkeiten übernommen hat und sich plötzlich in Rauch verwandeln kann.
Das wiederum ruft die eiskalte D.U.P. (Department of Unified Protection) Chefin Brooke Augustine auf den Plan, die selbst eine Mutanten ist und bei der folgenden Befragung einige von Delsins Stammes-Mitgliedern, mit Betonschrapnellen verletzt. Da er unentdeckt bleibt aber seine Freunde auf Grund der Fremdkörper in ihren Wunden bald sterben werden, macht er sich gemeinsam mit seinem Bruder Reggie zur Stadt Seattle auf, um Augustin dazu zu zwingen, ihre Taten wieder rückgängig zu machen. Soweit zur Handlung dieses PS4 exklusiven dritten Teiles der „infamous„-Reihe aus dem Hause Sucker Punch. Die Geschichte von Cole McGrath ist zu Ende erzählt und so ist es nun nicht nur Zeit für einen neuen Helden, sondern auch für veränderte Fähigkeiten.
