Es war nicht zu erwarten, aber dennoch ist es passiert: Der erste Vampir ist zurückgekehrt. Dracula ist wieder da. Die Vampire sehen in ihm ihren Heiland, ihren Erlöser – ihren Anführer, der sie in eine glorreiche Zukunft führt und – vor allem – endlich den Daywalker Blade (Wesley Snipes) erledigen kann.
Dieser hat jedoch andere Probleme, denn durch eine Intrige gelingt es, den im Verborgenen arbeitenden Vampirjäger, der breiten Öffentlichkeit als Mörder zu präsentieren. Was dazu führt, dass Blade gefangen genommen und Whistler (Kris Kristofferson) getötet wird.
Womit aber auch nicht zu rechnen war, ist das Blade Hilfe bekommt. Von Abgigail Whistler (Jessica Biel), der Tochter seines Mentors, und Hannibal (Ryan Reynolds) – ebenfalls Vampirjäger. Gemeinsam wollen sie Dracula stoppen …