Da die Allianz – eine intergalaktische und totalitäre Regierung – sie verfolgt, muss die Crew der Serenity jede Art von Job annehmen – legal oder nicht, um unter dem Radar zu bleiben. Denn nachdem Malcom Reynolds (Nathan Filion) Simon (Sean Maher) und seine telepatisch begabte Schwester River (Summer Glau) Tam an Bord aufnimmt, sind sie mehr oder weniger auf der Flucht. Als River während eines Baraufenhaltes austickt, ist das letzte was sie sagt, bevor sie das Bewusstsein verliert, ist der Name „Miranda“. Nach und nach kommt die Crew auf die Spur des Rätsels, bei dem die Regierung so viel tat, um es geheim zu halten. Doch sie müssen sich vorsehen, hat ihnen die Allianz doch einen gefährlichen Killer auf den Hals gehetzt, der alles tun würde um die Geschwister (doch wohl vor allem River) Tam gefangen zu nehmen. Doch welche Rolle spielen hierbei die Reaver – Kannibalen und vollkommen Irre?
