Ladybug (Brad Pitt) ist bereit für einen neuen Job. Er ist im Reinen mit sich selbst und hat seine Mitte gefunden. Zu Beginn bekommt er von der ihm zugeteilten Auftraggeberin Maria (Sandra Bullock) eine „leichtere“ Aufgabe, er soll nämlich einen Koffer aus einem Hochgeschwindigkeitszug entwenden. Am Anfang läuft auch noch alles nach Plan, doch kurz darauf packt auch schon der erste Kerl sein Messer aus und sticht auf Ladybug ein.
Langsam wird klar, dass sich hier noch einige andere Killer befinden – unter ihnen etwa Tangerine (Aaron Taylor-Johnson) und The Hornet (Zazie Beetz) – und ihre Aufträge hängen alle irgendwie mit dem von Ladybug zusammen. Wer zieht hier die Fäden im Hintergrund, was führt das etwas zu unschuldig wirkende Mädchen Prince (Joey King) im Schilde und wie soll Ladybug es nur schaffen, in einem Stück und am Besten noch mit dem Koffer, den Zug heil wieder zu verlassen?