Nachdem Flint Lockwood (Bill Hader) und seine Freunde den von seiner Erfindung, auch FLDSMDFR genannt, hervorgerufenen Sturm aus überdimensionalen und teilweise mutierten Essen überlebt haben und der FLDSMDFR vermeintlich abgeschaltet wurde, ist es an der Zeit, die auf der Insel übrig gebliebenen Speisereste, zu beseitigen.
Zum Glück bietet Flints Held aus Kindertagen und Erfinder Chester V (Will Forte), Gründer der Firma Live Corp an, diesen Teil zu übernehmen und siedelt die Freunde im sonnigen San Franjose an. Doch etwas auf der Insel hat überlebt und daher wird Flint von Chester beauftragt, nach dem Rechten zu sehen. Eigentlich eine geheime Mission, doch als seine Freunde davon Wind bekommen, sind die natürlich sofort mit dabei.