Einige Jahre lang schon leben die MacManus Brüder Connor (Sean Patrick Flanery) und Murphy (Norman Reedus) ein friedliches Leben in Irland in einem abgeschiedenen Häuschen gemeinsam mit ihrem Vater Il Duce (Billy Connolly). Als sie jedoch die Nachricht aus Boston erreicht, dass ein befreundeter Priester ermordet wurde und den MacManus Brüdern dafür die Schuld in die Schuhe geschoben wird, kehren die beiden fest entschlossen und bewaffnet zurück, um jeden einzelnen dafür verantwortlichen Mann zu finden und zur Rechenschaft zu ziehen.
In dem durchgeknallten Mexicaner Romeo (Clifton Collins Jr.) finden sie dabei schnell einen wertvollen Verbündeten und auch die an ihren Fersen klebende FBI Agentin Eunice Bloom (Julie Benz), könnte bei der Ausforschung der schuldigen Gangster noch von Nutzen sein. Die beiden Brüder werden auch alle Hilfe brauchen die sie bekommen können, denn ein bisher großer Unbekannter der aus dem Hintergrund agiert, scheint hier die Fäden zu ziehen und er hat mit der MacManus Familie noch eine Rechnung offen.