Lightning McQueen hat bereits vier mal den Piston Cup gewonnen und kehrt nun als gefeierter Held in seine Heimatstadt Radiator Springs zurück. Viel Zeit zum Verschnaufen bleibt ihm jedoch nicht, denn der ehemalige Öltycoon Miles Axelrod hat einen neuen, umweltfreundlichen Allinol-Treibstoff entwickelt und veranstaltet daher zu Werbezwecken den ersten „World Grand Prix“ der Geschichte. Während den unerwartet verlaufenden Rennen, wird Lightnings bester Freund Hook in ein gefährliches Abenteuer verwickelt. Hook wird von Topagent Flint McMissile mit einem Agenten verwechselt und arbeitet zusammen mit ihm schon bald an einem Fall, der den Alltag eines jeden Autos auf der ganzen Welt beeinflussen könnte.

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Andy ist mittlerweile erwachsen geworden und da sein Spielzeug keine Lust hat auf dem Müll zu landen, spendet es sich kurzerhand selbst einem Kindergarten. Dort müssen unsere Helden allerdings feststellen, dass von Kleinkindern herumgeworfen und sogar kaputt gemacht zu werden, keinen Spaß macht. Die Flucht stellt sich als äußerst schwierig heraus, da das örtliche Oberspielzeug Lotso sie nicht gehen lassen will.

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Während Andy ins Cowboy-Camp fährt, müssen seine Spielzeuge zu Hause bleiben. Seine Mutter nutzt die Gelegenheit, um ein paar seiner alten Sachen auf dem Flohmarkt zu verkaufen – unter anderem den Pinguin Wheezy. Woody (Tom Hanks) versucht Wheezy zu retten, was auch gelingt, er wird jedoch von einem Sammler entdeckt und entführt. Nun starten seine Freunde, angeführt vom unerschrockenen Buzz Lightyear (Tim Allen), eine Rettungsaktion um ihn zurückzuholen (am Besten, bevor Andy wieder nach Hause kommt).

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Wenn keiner hin sieht werden Spielzeuge lebendig. Im Kinderzimmer von Andy hat der Cowboy Woody (Tom Hanks) das Sagen, da der dessen Lieblingsspielzeug ist. Kurz bevor Andy umzieht, schenkt ihm seine Mutter den Space Ranger „Buzz Lightyear“ (Tim Allen), worüber Woody gar nicht glücklich ist, denn Buzz ist mit allerhand Extras ausgestattet und drauf und dran Andys neuer Liebling zu werden. Als Woody versucht Buzz in eine Ecke des Kinderzimmers zu stoßen, kommt es zu einem Unfall und Buzz landet im Garten. Von den anderen Spielzeugen geächtet versucht Woody Buzz zurückzubringen, was sich aber als schwierig herausstellt.

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