Alice (Milla Jovovich) hat genug davon ein Spielball zu sein und greift mit ihren Klonen die Umbrella-Zentrale und auch Albert Wesker (Shawn Roberts) direkt an. Allerdings geht einiges schief und rasch kommt es zu dem Punkt, an dem alle Klone tot sind und auch Alice ihre Sonderfähigkeiten verloren hat. Immerhin hat sie es (scheinbar) geschafft Wesker zu töten. Wieder auf sich allein gestellt mach Alice sich auf die Suche nach anderen Überlebenden, denn die Zeit ist außerhalb der Umbrella-Zentrale nicht stehengeblieben und die Welt ist mittlerweile überrannt worden. Horden von Zombies ziehen durch die Straßen und was einst nur in Racoon City ein Höllentrip war, hat sich überall verbreitet. Das Virus ist nicht zu stoppen.
Auf ihrer Suche findet sie unerwartet alte Bekannte wieder – Claire Redfield (Ali Larter), die allerdings von einem seltsamen Gerät kontrolliert zu sein scheint. Alice befreit sie und gemeinsam machen sie sich auf die Suche nach Arcadia – dem offenbar letzten, sicheren Ort auf der Welt. Bald stoßen noch weitere Überlebende zu der Gruppe, bzw stoßen die beiden zu den Überlebenden und siehe da – auch Chris Redfield ist mit im Bunde. Aber die Freude währt kurz, denn ein Haufen Zombies steht vor der Tür und Arcadia scheint sich seltsamerweise „zu bewegen“ und die Rettung scheint ferner denn je, vor allem als sich herausstellt, dass der „letzte sichere Hafen der Welt“ nicht das zu sein scheint, wofür ihn alle gehalten haben.
