Die Menschheit steht vor einem grossen Durchbruch: eine Möglichkeit Krebs zu heilen wird entdeckt. Doch was als Hilfe für zahlreiche Menschen gedacht war entwickelt sich schnell zum Alptraum. Die Krebstherapie verwandelt den Großteil der Menschheit in blutrünstige, vampirähnliche Kreaturen, die über die wenigen immunen Menschen herfallen. Auch bei der Evakuierung der gesunden Menschen geht einiges schief und so ist eine Großstadt wie New York, die einst voller Leben war, jetzt völlig verlassen.
Außer einigen wilden Tieren und den verwandelten Menschen, die aber nur Nachts aus ihren löchern kriechen, findet man hier nur mehr wenig Leben. Genau hier in New York verbringt Robert Neville (gespielt von Will Smith) nun schon seit drei Jahren sein Dasein.
Er widmet sein Leben genau zwei Dingen: der Suche nach anderen Überlebenden und der Suche nach einer Heilung für den mutierten Virus. Die Menschheit, wenn es sie überhaupt noch geben sollte, muss gerettet werden.