Nachdem Jamie (Jake Gyllenhaal) unfreiwilliger Weise seinen Job kündigen muss, ist er auf der Suche nach einem neuen und wird kurze Zeit später Vertreter in der Pharmaindustrie. Im Zuge seiner Arbeit lernt er die an Parkinson erkrankte Maggie (Anne Hathaway) kennen. Die Versuche ihr näher zu kommen gestalten sich als schwierig, da diese Angst hat, ihrer Krankheit wegen emotional verletzt zu werden.
Olive (Emma Stone) hat es auf der Highschool nicht leicht. Auf der einen Seite wird sie vom anderen Geschlecht nicht wahrgenommen, und auch sonst ist sie nicht gerade beliebt. Eines Tages versetzt sie ihre beste Freundin, und erzählt ihr anschließend, sie hätte bei einem Date ihre Unschuld verloren. Das Gerücht macht die Runde, und rückt sie in den Mittelpunkt des Geschehens. Als ihr homosexueller Freund Brandon sie bittet eine gefakte Nummer mit ihr zu schieben, erklärt sie sich schließlich einverstanden, nicht ahnend welche Konsequenzen das nach sich ziehen wird.
Jack Harris (Luke Wilson) hat ein Talent als Problemlöser – er hilft Unternehmen in Schwierigkeiten. Dummerweise lernt er bei einer seiner Jobs den zwielichtigen Anwalt Jerry Hagerty (James Caan) kennen, der ihn bittet ein paar drogensüchtigen Verlierern (Giovanni Ribisi, Gabriel Macht), die mit einer simplen Idee eine Menge Geld verdient haben, unter die Arme zu greifen. Indem sie erotische Bilder ins Internet gestellt haben, haben sie aber nicht nur einen Haufen Schotter verdient, sondern auch die russische Mafia auf den Plan gerufen. Als dieses Problem endlich gelöst zu sein scheint, tritt auch noch das FBI auf den Plan…
Holly Berenson (Kathrine Heigl) betreibt einen gut florierenden Catering-Service und hat sowohl beruflich als auch privat gerne alles unter Kontrolle. Eric Messer (Josh Duhamel) dagegen ist ein werdender Regisseur für Sportsendungen und ein Lebemensch. Ihr erstes Date, für das sie sich in erster Linie von Freunden überreden lassen haben, ist ein Desaster und man beschließt es dabei zu belassen. Als jedoch die Eltern der gemeinsamen Patentochter Sophie sterben und die beiden gemeinsam als neuer Vormund im Testament angegeben sind raufen sie sich zusammen um für die Kleine da zu sein.
Craig (Keir Gilchrist) ist ein 16 jähriger junger Mann, der unterstützt von seinen ihn liebenden Eltern und seiner kleinen hochbegabten Schwester, einer aussichtsreichen schulischen und somit auch beruflichen Zukunft entgegensieht. Oft wird ihm jedoch der viele Stress in seinem Leben zuviel und so häufen sich seine lebhaften Selbstmordgedanken. Nachdem seine Todessehnsucht immer stärker wird, liefert er sich schließlich spontan in eine psychiatrische Klinik für Erwachsene ein.
Nach dem anfänglichen Schock hier „wirklich“ kranke Menschen anzutreffen, freundet er sich schnell mit dem eigentümlichen aber sympathischen Patienten Bobby (Zach Galifianakis) an, der daraufhin zu seinem Führer und Freund wird. Aber nicht nur Bobby wirkt sich positiv auf Craigs Leben aus, auch seine immer intensivere Beziehung zu der suizidgefährdeten Noelle (Emma Roberts) bringen ihn dazu, sein gesamtes Leben und seine Zukunft zu überdenken und in einem ganz neuen Licht zu sehen. Wer nicht beschäftigt damit ist zu leben, ist eben damit beschäftigt zu sterben!
Ein Beben reißt einen gewaltigen Spalt in den Boden des Lake Victoria und die dabei freikommenden prähistorischen Piranhas sind mehr als hungrig. Zum Glück feiern hier gerade hunderte Studenten den Spring Break – für Nahrung ist also gesorgt. Der örtliche Sheriff (Elizabeth Shue) hat sowieso schon alle Hände voll zu tun um die Lage einigermaßen unter Kontrolle zu bringen, als sie auch noch erfährt, dass ihr Sohn Jake (Steven R. McQueen ) auch auf dem Wasser ist, um sich beim Pornodreh des aalglatten Produzenten Derick (Jerry O’Connel) sein Taschengeld als Local-Scout aufzubessern.
Marni (Kristen Bell) war auf der High School eine unscheinbare Maus, die oft und gerne von ihren Mitschülern, angeführt von der Cheerleaderin Joanna (Odette Yustman), aufs Korn genommen wurde. Doch das ist Schnee von gestern und aus der Außenseiterin ist eine selbstbewusste, leitende Angestellte in einer renommierten Werbeagentur geworden. Als sie zur Hochzeit ihres Bruders anreist, fällt sie aus allen Wolken als sie die Braut kennen lernt – will der doch allen Ernstes ihr Feindbild von früher heiraten. Ihre Mutter (Jamie Lee Curtis) ist beim Leisten moralischer Unterstützung keine große Hilfe, denn die hat ihre eigenen Schwierigkeiten als sie merkt, dass sie mit Joanna’s Tante Ramona (Sigourney Weaver) ebenfalls noch aus alten Zeiten eine Rechnung offen hat.
Barry Munday (Patrick Wilson) ist ein Schwerenöter. Er liebt die Frauen und genau das lebt er auch. Eines Tages rächt sich das jedoch als Barry ins Kino geht und wieder mal eine Frau anbaggert. Völlig unverhofft taucht nämlich deren Vater auf und verpasst ihm mit einer Trompete einen Schlag in die Weichteile mit der Folge, dass beide Hoden amputiert werden müssen. Als wäre das nicht schon schlimm genug, bekommt er auch noch Post von einer gewissen Ginger Farley (Judy Greer) die behauptet, er sei der Vater ihres noch ungeborenen Kindes. Zu dumm nur, dass sich Berry überhaupt nicht an sie erinnern kann.
Britt Reid (Seth Rogen), Sohn eines großen Zeitungsherausgebers hat es sich zur Aufgabe gemacht, das Leben zu genießen und zu feiern. Als sein Vater unerwartet stirbt, lernt er dessen Mechaniker Kato (Jay Chou) kennen. Dieser ist nicht nur ein erstklassiger Ingenieur und Mechaniker sondern auch ein Kampfkunstexperte. Mit Katos Hilfe erschafft Britt den maskierten Rächer Green Hornet und geht auf Verbrecherjagd. Dabei erregt er natürlich das Aufsehen des ansässigen Gangsterbosses Chudnofsky (Christoph Walz), der das lästige Insekt so schnell wie möglich zerquetschen will.
Seit Andy (Josh Cooke) kurz vor seiner Hochzeit von seiner Freundin betrogen und verlassen wurde, ist er ein gebrochener Mann. Leider ist er auch ein Romantiker und hat Probleme die richtige Dame zu finden. Ein Problem, dass sein Mitbewohner, Freund und Arbeitskollege Jerry (Greg Grunberg) nicht kennt. Er ist, wie er selbst sagt, ein Frauenversteher, der Stewardessen zum Frühstück vernascht und davon noch einen Film für nachher macht. Als Andy in einer Bar schließlich Vanessa (Odette Yustman) singen sieht und hört ist er von ihr wie verzaubert. Er folgt ihr und landet in einer Selbsthilfegruppe für Sexsüchtige. Um sie kennenlernen zu können gibt er vor, einer von ihnen zu sein – Geschichten kennt er ja genug von seinem Mitbewohner.
