Der erfolgreiche Kongressabgeordnete David Norris (Matt Damon) lernt auf einer seiner Wahlkampfveranstaltungen die hübsche, mysteriös wirkende Elise (Emily Blunt) kennen. Die beiden scheinen für einander bestimmt, nur leider scheint ein „Masterplan“ andere Dinge vorzusehen und Norris muss sich mit auf der Suche nach der holden Unbekannten mit unheimlichen Mächten herumschlagen.
Trompetenspieler Nate (Mickey Rourke) hat ohne sein Wissen ausgerechnet mit der Frau von Gangsterboss Happy Shannon (Bill Murray) geschlafen. Als der gehörnte Ehemann einen Killer schickt um den Musiker in der Wüste zu erschiessen, überlebt dieser wie durch ein Wunder durch das Einschreiten von einheimischen Indianern. Beim Umherwandern in der Wüste findet er schließlich einen fahrenden Zirkus, in dem er ein Telefon vermutet, mit dem er in der Stadt eine Abholmöglichkeit organisieren kann für sich.
In einem versteckten Glaskasten in einem hinteren Abteil trifft Nate auf die wunderschöne und geheimnisvolle Lily (Megan Fox), die doch tatsächlich echte Flügel am Rücken angewachsen zu haben scheint. Die beiden kommen ins Gespräch und verstehen sich gut, was nach einem Missverständnis mit dem Zirkusbesitzer (Rhys Ifans) zu einer übereilten Flucht der beiden Außenseiter führt. Nate möchte mittels der „Engelsfrau“ seine Probleme in den Griff bekommen und einen Deal mit Happy Shannon um sein Leben machen, doch als ihm seine wachsene Zuneigung zu Lily seine egoistischen Pläne zerstört, könnte es für eine gemeinsame Zukunft schon zu spät sein.
Alexander Pearce hat nicht nur dem Gangster Riginald Shaw (Steven Berkoff), sondern auch der britischen Regierung eine große Menge Geld gestohlen und ist dann spurlos verschwunden. Um die Polizei auf eine falsche Fährte zu locken, bittet er seine Freundin und bessere Hälfte Elise (Angelina Jolie) sich in den Zug zu setzen und dort jemanden zu suchen, der ihm ähnlich sieht. Die Wahl fällt auf den Amerikaner Frank (Johnny Depp), der schon bald ihrer Schönheit und ihrem Charme erliegt und mit ihr ein paar schöne Tage in Venedig verbringt.
Vor drei Jahren war die Welt noch in Ordnung. John (Russell Crowe) und Lara Brennan (Elizabeth Banks) lebten verliebt und glücklich mit ihrem Sohn in Pittsburg. Als Laras Chefin ermordet aufgefunden wird, sind die Beweise gegen sie erdrückend und sie wird verurteilt. Als später auch noch die Revision zurückgewiesen wird, versucht sie ihrem Leben ein Ende zu setzen. John versucht daraufhin mit aller Gewalt seine Frau aus dem Gefängnis zu befreien.
Nachdem Jamie (Jake Gyllenhaal) unfreiwilliger Weise seinen Job kündigen muss, ist er auf der Suche nach einem neuen und wird kurze Zeit später Vertreter in der Pharmaindustrie. Im Zuge seiner Arbeit lernt er die an Parkinson erkrankte Maggie (Anne Hathaway) kennen. Die Versuche ihr näher zu kommen gestalten sich als schwierig, da diese Angst hat, ihrer Krankheit wegen emotional verletzt zu werden.
Olive (Emma Stone) hat es auf der Highschool nicht leicht. Auf der einen Seite wird sie vom anderen Geschlecht nicht wahrgenommen, und auch sonst ist sie nicht gerade beliebt. Eines Tages versetzt sie ihre beste Freundin, und erzählt ihr anschließend, sie hätte bei einem Date ihre Unschuld verloren. Das Gerücht macht die Runde, und rückt sie in den Mittelpunkt des Geschehens. Als ihr homosexueller Freund Brandon sie bittet eine gefakte Nummer mit ihr zu schieben, erklärt sie sich schließlich einverstanden, nicht ahnend welche Konsequenzen das nach sich ziehen wird.
Ali (Christina Aguilera) hat genug von ihrem Dasein als Kellnerin in einem kleinem Vorortkaff. Um sich ihren Traum von einer Karriere als Sängerin erfüllen zu können, zieht sie hinaus in die weite Welt, genauer gesagt nach Los Angeles. Nach den üblichen Startschwierigkeiten erhält sie schließlich eine Chance in einem der angesagtesten Nachtclubs der Stadt namens Burlesque zu arbeiten. Schnell etabliert sie sich zum neuen Star des Clubs, sehr zum Missfallen der ehemals wichtigsten Tänzerin Nikki (Kristen Bell) und begeistert damit nicht nur ihre Chefin Tess (Cher), sondern auch das gesamte Publikum.
Holly Berenson (Kathrine Heigl) betreibt einen gut florierenden Catering-Service und hat sowohl beruflich als auch privat gerne alles unter Kontrolle. Eric Messer (Josh Duhamel) dagegen ist ein werdender Regisseur für Sportsendungen und ein Lebemensch. Ihr erstes Date, für das sie sich in erster Linie von Freunden überreden lassen haben, ist ein Desaster und man beschließt es dabei zu belassen. Als jedoch die Eltern der gemeinsamen Patentochter Sophie sterben und die beiden gemeinsam als neuer Vormund im Testament angegeben sind raufen sie sich zusammen um für die Kleine da zu sein.
Craig (Keir Gilchrist) ist ein 16 jähriger junger Mann, der unterstützt von seinen ihn liebenden Eltern und seiner kleinen hochbegabten Schwester, einer aussichtsreichen schulischen und somit auch beruflichen Zukunft entgegensieht. Oft wird ihm jedoch der viele Stress in seinem Leben zuviel und so häufen sich seine lebhaften Selbstmordgedanken. Nachdem seine Todessehnsucht immer stärker wird, liefert er sich schließlich spontan in eine psychiatrische Klinik für Erwachsene ein.
Nach dem anfänglichen Schock hier „wirklich“ kranke Menschen anzutreffen, freundet er sich schnell mit dem eigentümlichen aber sympathischen Patienten Bobby (Zach Galifianakis) an, der daraufhin zu seinem Führer und Freund wird. Aber nicht nur Bobby wirkt sich positiv auf Craigs Leben aus, auch seine immer intensivere Beziehung zu der suizidgefährdeten Noelle (Emma Roberts) bringen ihn dazu, sein gesamtes Leben und seine Zukunft zu überdenken und in einem ganz neuen Licht zu sehen. Wer nicht beschäftigt damit ist zu leben, ist eben damit beschäftigt zu sterben!
Marni (Kristen Bell) war auf der High School eine unscheinbare Maus, die oft und gerne von ihren Mitschülern, angeführt von der Cheerleaderin Joanna (Odette Yustman), aufs Korn genommen wurde. Doch das ist Schnee von gestern und aus der Außenseiterin ist eine selbstbewusste, leitende Angestellte in einer renommierten Werbeagentur geworden. Als sie zur Hochzeit ihres Bruders anreist, fällt sie aus allen Wolken als sie die Braut kennen lernt – will der doch allen Ernstes ihr Feindbild von früher heiraten. Ihre Mutter (Jamie Lee Curtis) ist beim Leisten moralischer Unterstützung keine große Hilfe, denn die hat ihre eigenen Schwierigkeiten als sie merkt, dass sie mit Joanna’s Tante Ramona (Sigourney Weaver) ebenfalls noch aus alten Zeiten eine Rechnung offen hat.
