Eigentlich wollten Tucker (Alan Tudyk) und Dale (Tyler Labine) nur eine gemütliche Zeit an einem abgelegenen See verbringen. Als sie beim Fischen die Teenagerin Allison (Katrina Bowden) vor dem Ertrinken retten, glauben ihre Freunde irrtümlich, sie wäre von Hinterweltlern entführt worden und versuchen sie zu befreien. Leider stellen sie sich dabei nicht besonders geschickt an und schon bald gibt es die ersten Toten.
Ein ganz normaler Standardflug mit einem nur halbvollen Flugzeug. Ruhig wird die ganze Sache ablaufen und vor allem ohne lästige Zwischenfälle. Die Einschätzung der Flugbegleiterin Jenny (Mercedes Masöhn) die nächsten paar Stunden ihres Lebens betreffend, könnte nicht weiter von der Realität entfernt sein. Als nämlich kurz nach dem Abflug ein sichtlich kranker Passagier völlig ausflippt, trommelt dieser gegen die Kabinentüre des Piloten und zwingt das Flugzeug schließlich zur Notlandung.
Der zunächst wie die erlösende Rettung wirkende Terminal wird jedoch schnell zur Falle für alle Beteiligten. Der seltsame Typ auf dem Flug war nämlich kein Einzelfall, sondern ist der Träger eines extrem ansteckenden Virus, was zur blitzschnell herbeigeführten Quarantäne der bereits informierten Behörden geführt hat. Schnell wird allen Beteiligten klar, dass sie nur als Versuchskaninchen bzw. Testobjekte für einen möglichen Antivirus am Leben gelassen werden. Der blutige Überlebenskampf sowohl gegen die Regierung als auch gegen ehemalige – zu Bestien mutierte Freunde – hat begonnen.
Früher zählte der Privatdetektiv Dylan Dog (Brandon Routh) Vampire, Werwölfe, Zombies und alle möglichen anderen übernatürlichen Wesen zu seinem Klientel. Als eines Tages jedoch seine große Liebe ums Leben kam, rächte er sich an den schuldigen Vampiren und strich alle nicht menschlichen Fälle aus seinem Arbeitsfeld. Der Auftrag einer reichen Dame, die den Tod ihres Vaters durch ein haariges Monster aufgeklärt haben will, lehnt er daher sofort ab. Als kurz darauf jedoch sein Partner Marcus (Sam Huntington) ermordet wird, packt Dylan seine alten Arbeitmethoden für einen letzten Auftrag wieder aus.
Scott (Tyler Posey) ist ein ganz normaler Schüler. Beim Sport sitzt er immer auf der Ersatzbank, wenn etwas zu aufregend wird bekommt er einen Asthmaanfall und die Mädchen dieser Erde, scheinen ihn sowieso am Liebsten zu ignorieren. Das alles ändert sich jedoch schlagartig, durch den nächtlichen Überfall eines Wolfes und den damit verbundenen Biss. Plötzlich hat Scott scheinbar übernatürliche Kräfte, hört und riecht besser als jeder andere Mensch und vollbringt sportliche Meisterleistungen mit Leichtigkeit.
Als kurz darauf der nächste Vollmond näherrückt, schlägt die anfängliche Freude über die neuen Fähigkeiten schnell in Angst um. Scott wurde durch den Wolfsbiss nämlich mit dem Werwolfvirus infiziert und bei einer Verwandlung wird er zu einer Gefahr für sich und andere Leute. Auf keinen Fall darf dabei Allison (Crystal Reed) – dem neuen Mädchen an der Schule – etwas passieren, denn die scheint doch echt Interesse an Scott als Mann und Mensch allgemein zu haben. Zu blöd nur, dass seine menschliche Seite gerade immer mehr in den Hintergrund gedrängt wird.
Nach dem tragischen Unfalltod ihres Kindes sind Beth (Jaime King) und ihr Mann in ein neu renoviertes Haus gezogen. Gemeinsam mit ihren Freunden (unter ihnen Shawn Ashmore und Briana Evigan) feiern sie gerade eine Party in ihrem neuen Heim, als unerwartet die alten Besitzer zurückkehren. Die drei mit Pistolen bewaffneten Psychopathen haben gerade eine Bank überfallen, wobei einer von ihnen schwer verletzt wurde.
Dass hier nun andere Menschen leben und diese nun als Geiseln herhalten müssen, ist den Jungs dabei herzlich egal. Sie rufen einfach ihre Mutter (Rebecca De Mornay) an, die wird die Sache schon regeln. Als diese kurz darauf im Haus eintrifft, beginnt der Ärger erst richtig. Mutter erzieht ihre Kinder nämlich nach strengen Regeln und sollten diese gebrochen werden, dann gibt es dafür Strafen, die im schlimmsten Fall mit dem Tod des Betroffenen enden. Der Überlebenskampf für Beth und ihre Freunde hat begonnen.
Lena (Karoline Herfurth) hält sich die meiste Zeit auf der Straße auf und mit kleineren Diebstählen über Wasser. Das ändert sich jedoch als sie Louise (Nina Hoss) kennen lernt, die in ihr die Liebe sieht, auf die sie schon so lange gewartet hat. Kurze Zeit später stellt sich heraus, dass Louise eine Vampirin ist, die Lena in eine eben solche verwandelt. Gemeinsam machen Lena, Louise und deren Freundinen das Berliner Nachtleben unsicher. Schon bald sitzt ihnen die Polizei im Nacken, da das Treiben der Damen zweitweise blutig ist und Menschenleben fordert.
In einer anderen Welt gab es vom Anbeginn der Zeit Krieg zwischen den Menschen und den Vampiren. Um sich zu schützen zogen sich die Menschen schließlich in große umzäunte, von der Kirche geleitete Städte zurück. Die wirksamste Waffe der Kirche gegen die Vampire, die Priester, werden jedoch arbeitslos, als eben diese bezwungen und in Reservate zurück gedrängt werden. Als seine Nichte von Vampiren entführt wird, bricht ein Priester (Paul Bettany) sein Gelübde und macht sich auf eigene Faust auf, um sie zu retten.
Josh Lambert (Patrick Wilson) zieht zusammen mit seiner Frau Renai (Rose Byrne) und den gemeinsamen drei Kindern in ein neues Haus. Nach einem Sturz von einer Leiter geht Dalton – der älteste Sohn der Familie Lambert – mit einer Beule aber sonst unverletzt ins Bett. Am nächsten Morgen jedoch ist er nicht mehr aufzuwecken aus seinem Schlaf. Die Ärzte finden keinen medizinischen Grund für sein Koma und können ihm somit in keiner Weise helfen, seinen Zustand zu ändern.
Drei Monate später wird das Haus und besonders Renai immer wieder von geisterhaften Erscheinungen heimgesucht. Als auch ein neuerlicher Umzug keine Besserung bringt, schaltet Josh Mutter Lorraine (Barbara Hershey) ihre alte Bekannte Elise (Lin Shaye) und deren Team ein. Schnell kommt diese zur Erkenntnis, dass nicht das Haus sondern Dalton von einem Geist besessen ist. Elise ist nämlich Spezialistin für übernatürliche Probleme und außergewöhnliche Bewusstseinszustände und entwickelt sich daher schnell zur letzten Hoffnung, die der kleine Junge noch hat. Wird jedoch nicht sofort gehandelt, dann könnte es für eine Rettung bereits zu spät sein.
Michael (Colin O`Donoghue) weiß nicht so recht was er mit seinem Leben anfangen soll. Um vor seinem Vater Istvan (Rutger Hauer) und seiner Zukunft als Leichenpräperator im familiären Betrieb entfliehen zu können, entschließt er sich kurzerhand an einem Priesterseminar teilzunehmen. Sein Mentor dort erkennt ein ganz spezielles Talent in ihm und schickt ihn für einige Tage auf einen Exorzismuskurs nach Italien.
Obwohl Michael sich nicht sicher ist, ob er ernsthaft einen Glauben besitzt und ob es Dämonen wirklich auf der Erde gibt, wird er schnell in den Bann gezogen von Pater Lucas (Anthony Hopkins), der mit seinen unorthodoxen Methoden schon seit vielen Jahren gequälte Seelen von ihren übernatürlichen Peinigern befreit. Gemeinsam mit der Journalistin Angeline (Alice Braga), die einen Artikel über Exorzismus schreiben möchte, steht Michael bald darauf vor seiner bisher größten Aufgabe und somit seinem ultimativen Glaubenstest: er muss den selbst zum besessen Opfer gewordenen Pater Lucas befreien von seinem dämonischen Begleiter. Was für einen Zweifler wie Michael zunächst als unlösbare Aufgabe erscheint.
Paul (John Leguizamo) arbeitet in einem Kino in Detroit. Mit seinem Kopflicht sitzt er in seinem dunklen Kämmerlein, wechselt die Filmrollen und passt deren Lautstärke an. Durch einen plötzlichen Stromausfall herrscht kurze Zeit völlige Dunkelheit. Als das Licht wieder angeht, sind alle restlichen Menschen außer Paul aus dem Kino verschwunden, nur deren leere Kleidung blieb am Boden liegend zurück. Zur gleichen Zeit geht Rosemary (Thandie Newton) in einer kurzen Pause von ihrem anstrengenden Krankenhausjob ins Freie, um sich eine Zigarette anzuzünden. Die Lampen flackern, das Licht geht aus, danach ist das Spital bis auf die junge Raucherin leer.
Am nächsten Morgen erwacht Luke (Hayden Christensen) in seinem von Kerzen beleuchteten Schlafzimmer. Der Fernseher lässt sich nicht einschalten, auch sein Handy funktioniert nicht mehr. Als er die Strasse betritt, ist keine Menschenseele zu sehen. Alles wirkt verwüstet, verlassene Autos und überall herumliegende Kleidung pflastern sämtliche Wege. Was ist hier geschehen? Betrifft es nur diese Stadt oder die gesamte Welt? Gibt es noch mehr Überlebende und was haben die Stimmen und schemenhaften Gestalten in der Dunkelheit mit dem Verschwinden der restlichen Leute zu tun?
