Six (Ryan Gosling) ist der beste Mann einer speziellen Truppe des CIA. Als er jedoch eher zufällig Geheimnisse über seine Behörde bzw. seinen Vorgesetzten/Auftraggeber in die Hände bekommt, wird er selbst zum Abschuss freigegeben. Der psychopathische Ex-Agent Lloyd (Chris Evans) wird ihm auf den Hals gehetzt und so beginnt eine gnadenlose Jagd quer durch die ganze Welt.
Hilfe bekommt Six dabei sowohl von Agentin Dani Miranda (Ana de Armas), die ebenfalls mit in den Schlamassel hineingezogen wurde, als auch von seinem ehemaligen Mentor Fitzroy (Billy Bob Thornton), der jedoch durch seine Nichte Claire (Julia Butters) nicht nur zur Zielscheibe wird, sondern auch Six in Gefahr bringt…