Vor drei Jahren war die Welt noch in Ordnung. John (Russell Crowe) und Lara Brennan (Elizabeth Banks) lebten verliebt und glücklich mit ihrem Sohn in Pittsburg. Als Laras Chefin ermordet aufgefunden wird, sind die Beweise gegen sie erdrückend und sie wird verurteilt. Als später auch noch die Revision zurückgewiesen wird, versucht sie ihrem Leben ein Ende zu setzen. John versucht daraufhin mit aller Gewalt seine Frau aus dem Gefängnis zu befreien.
Kurz vor seiner Pensionierung möchte der Bewährungsbeamte Jack Marby (Robert De Niro) noch seine offenen Fälle abschließen. Dazu gehört die Fertigstellung der Akte des Häftlings Stone (Edward Norton), der wegen Todschlag und Brandstiftung seine Gefängnisstrafe absitzen muss und der auf seine vorzeitige Entlassung hofft. Dabei setzt er nicht zuletzt auf die Reize seiner Frau (Milla Jovovich), die versucht Marby um den Finger zu wickeln.
Nachdem Jamie (Jake Gyllenhaal) unfreiwilliger Weise seinen Job kündigen muss, ist er auf der Suche nach einem neuen und wird kurze Zeit später Vertreter in der Pharmaindustrie. Im Zuge seiner Arbeit lernt er die an Parkinson erkrankte Maggie (Anne Hathaway) kennen. Die Versuche ihr näher zu kommen gestalten sich als schwierig, da diese Angst hat, ihrer Krankheit wegen emotional verletzt zu werden.
Olive (Emma Stone) hat es auf der Highschool nicht leicht. Auf der einen Seite wird sie vom anderen Geschlecht nicht wahrgenommen, und auch sonst ist sie nicht gerade beliebt. Eines Tages versetzt sie ihre beste Freundin, und erzählt ihr anschließend, sie hätte bei einem Date ihre Unschuld verloren. Das Gerücht macht die Runde, und rückt sie in den Mittelpunkt des Geschehens. Als ihr homosexueller Freund Brandon sie bittet eine gefakte Nummer mit ihr zu schieben, erklärt sie sich schließlich einverstanden, nicht ahnend welche Konsequenzen das nach sich ziehen wird.
Der Dummheit und Fahrlässigkeit eines Mitarbeiters der Bahn ist es zu verdanken, dass sich ein Güterzug unbemannt aus dem Staub macht. Als wäre das nicht schon schlimm genug, hat besagter Mitarbeiter es auch noch unterlassen, die automatische Druckluftbremse anzuschließen. Und als wäre das immer noch nicht schlimm genug, transportiert diese Bahn auch noch mehrere Wagons mit hoch entflammbaren Chemikalien. Nachdem der Versuch, den Zug kontrolliert entgleisen zu lassen gescheitert ist, ist es an dem erfahrenen Lokführer Frank Barnes (Denzel Washington) und seinem grünschnäbeligen Kollegen Will Colson (Chris Pine) die Lage retten.
Ali (Christina Aguilera) hat genug von ihrem Dasein als Kellnerin in einem kleinem Vorortkaff. Um sich ihren Traum von einer Karriere als Sängerin erfüllen zu können, zieht sie hinaus in die weite Welt, genauer gesagt nach Los Angeles. Nach den üblichen Startschwierigkeiten erhält sie schließlich eine Chance in einem der angesagtesten Nachtclubs der Stadt namens Burlesque zu arbeiten. Schnell etabliert sie sich zum neuen Star des Clubs, sehr zum Missfallen der ehemals wichtigsten Tänzerin Nikki (Kristen Bell) und begeistert damit nicht nur ihre Chefin Tess (Cher), sondern auch das gesamte Publikum.
Im heruntergekommenen Bostoner Viertel Charlestown gibt es eine Gruppe, die sich auf schnelle Überfälle spezialisiert hat. Doug McRay (Ben Affleck) ist deren smarter Anführer und erleichtert zusammen mit seinem Freund Jem (Jeremy Renner) und zwei Helfern die Banken um ihr Geld. Als bei einem Einbruch etwas schief läuft, nimmt die Crew kurzerhand die verängstigte Angestellte Claire (Rebecca Hall) als Geisel. Bei dem Versuch herauszufinden, ob sie sich an etwas erinnern kann, dass für ihn und seine Freunde gefährlich werden könnte, lernt Doug sie näher kennen, verliebt sich in sie und plant mit ihr die Heimat hinter sich zu lassen. Zu dumm nur, dass neben der Wahrheit auch noch die Kollegen und das FBI einer gemeinsamen Zukunft im Weg stehen.
Jack Harris (Luke Wilson) hat ein Talent als Problemlöser – er hilft Unternehmen in Schwierigkeiten. Dummerweise lernt er bei einer seiner Jobs den zwielichtigen Anwalt Jerry Hagerty (James Caan) kennen, der ihn bittet ein paar drogensüchtigen Verlierern (Giovanni Ribisi, Gabriel Macht), die mit einer simplen Idee eine Menge Geld verdient haben, unter die Arme zu greifen. Indem sie erotische Bilder ins Internet gestellt haben, haben sie aber nicht nur einen Haufen Schotter verdient, sondern auch die russische Mafia auf den Plan gerufen. Als dieses Problem endlich gelöst zu sein scheint, tritt auch noch das FBI auf den Plan…
Sam Flynn (Garrett Hedlund) ist der inzwischen 27 Jahre alte Sohn des vor langer Zeit verschwundenen Kevin Flynn (Jeff Bridges). Als der alte Freund der Familie Alan Bradley (Bruce Boxleitner) mit einem neuen Hinweis zum Verbleib seines Vaters bei ihm auftaucht, macht er sich auf die Suche und findet sich plötzlich in einer digitalen Welt wieder, wo Programme bei Diskuskämpfen und Lichtrenner-Duellen um ihr Leben kämpfen. Die digitale Kopie seines alten Herren, Clu, hat die Herrschaft an sich gerissen und versucht mit brutalen Mitteln für Perfektion zu sorgen, und das nicht nur in seiner Welt.
Holly Berenson (Kathrine Heigl) betreibt einen gut florierenden Catering-Service und hat sowohl beruflich als auch privat gerne alles unter Kontrolle. Eric Messer (Josh Duhamel) dagegen ist ein werdender Regisseur für Sportsendungen und ein Lebemensch. Ihr erstes Date, für das sie sich in erster Linie von Freunden überreden lassen haben, ist ein Desaster und man beschließt es dabei zu belassen. Als jedoch die Eltern der gemeinsamen Patentochter Sophie sterben und die beiden gemeinsam als neuer Vormund im Testament angegeben sind raufen sie sich zusammen um für die Kleine da zu sein.
