Der Physiker Doktor Reed Richards (Ioan Gruffudd) ist sich sicher, dass die Untersuchung einer erdnahen kosmischen Wolke im Weltall große Errungenschaften für die Menschheit bringen wird. Gemeinsam mit seinem besten Freund und Astronauten Ben Grimm (Michael Chiklis) besucht er dafür seinen ehemaligen MIT-Klassenkollegen, den superreichen Doktor Victor Von Doom (Julian McMahon), da er selbst weder die Mittel noch das Material für diese Mission hat.
Victor ist mit dem Projekt einverstanden und nimmt dafür auch Reeds alte Liebe, die genetische Forscherin Sue Storm (Jessica Alba) und ihren aufbrausenden Bruder Johnny (Chris Evans) mit an Bord. Doch die Wolke kommt viel zu früh und setzt die fünfköpfige Crew, bisher unbekannter kosmischer Strahlung aus. Wieder auf der Erde, scheint es allen gut zu gehen, doch plötzlich entdecken sie, dass jeder von ihnen spezielle Kräfte entwickelt hat. Reed versucht diesen Zustand wieder umzukehren, während Victor ganz andere, kriminelle Pläne verfolgt.