Ihr Vater ist vor Jahren verschwunden. Seine Forschung war ihm wichtiger als seine Familie und er hat dafür mit dem Leben bezahlt. Da Chloe (Claudia Black) aber nunmal Chloe ist, macht sie sich auf den Weg, um seine Forschungen zu beenden und den Stoßzahn von Ganesh zu finden. Aber allein ist das schwierig. Und da Nathan Drake sich mit seiner Elena zur Ruhe gesetzt hat heuert Chloe Nadine Ross (Laury Bailey) an. Die ehemalige Söldnerin, die dank der Drakes ihre Söldnerfirma verloren hat, nimmt den Auftrag an.
In Indien suchen die beiden nach dem Stoßzahn des Hindu-Gottes Ganesh. Diesen sucht allerdings auch Asav, ein aufstrebender Rebell mit einer kleinen Privatarmee. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt, denn Asav hat nicht nur einen Vorsprung und eine Armee – er hat auch keine Skrupel.
Im Laufe der Zeit kommen sich die beiden Damen, die mehr ein Zweckbündnis eingegangen sind, als wirklich aufeinander zu vertrauen, immer näher. Zumindest bis eine der beiden das aufkeimende Vertrauen drastisch zerstört … dabei stellt sich rasch heraus, dass es nicht nur um den Stoßzahn von Ganesh geht.