Nach einer Reihe von Selbstmord-Bombenanschlägen wird Matt Graver (Josh Brolin) erneut angeheuert, da der Verdacht naheliegt, dass die Kartelle aus Mexiko die Attentäter über die Grenze schmuggeln oder sie zumindest in Ruhe überqueren lassen. Amerika will das unterbinden und entscheidet daher, einen Krieg zwischen den Kartellen anzuzetteln. Matt holt sich erneut die Hilfe von Alejandro (Benicio Del Toro), damit dieser die Drecksarbeit für ihn übernimmt und die Tochter eines Bosses entführt um die Gegenseite zu beschuldigen.
Etwas geht schief, etwas geht gut und alles ist anders als es zuerst scheint. Letztlich stellt sich die Frage wer gut und wer böse ist.