Neue Zombies. Neues Virus. So einfach lässt sich die Sachlage zusammenfassen. Dieses Mal lässt ein Biss die Opfer allerdings nicht mutieren, sondern tötet sie. Es gibt bereits ein paar Fälle in San Francisco, weshalb die BSAA natürlich mit Chris Redfield und der wieder zurückgekehrten Jill Valentine vor Ort ist. Aber auch TerraSave, die ja Opfern nach Attacken von Bioterrorismus helfen, ist dabei, weshalb Claire Redfield ebenfalls vorbeischaut.
Nachdem Rebecca Chambers eine tiefgehende Analyse der Daten vorgenommen hat, kommt man auf eine Gemeinsamkeit bei den „Patient Zero“s: Sie waren alle auf einer Besuchertour auf Alcatraz dabei. Also nichts wie hin.
Und wie sollte es anders sein, ist auch Leon S. Kennedy auf dem Weg, denn ein Wissenschaftler wurde entführt und Leon soll ihn zurückholen. Auch seine Spuren führen ihn zur berüchtigten Gefängnisinsel.
Und dort führen dann auch alle Fäden zusammen …