Wir befinden uns in Australien, zehn Jahre nachdem die Weltwirtschaft zusammengebrochen ist. Nachdem ein Überfall schief gegangen ist, sind Archie (David Field), Caleb (Tawanda Manyimo) und Henry (Scoot McNairy) auf der Flucht und lassen dabei Henrys verletzten Bruder Rey (Robert Pattinson) zurück. Nachdem das Auto des Trios liegen geblieben ist, stehlen sie das Auto von Eric (Guy Pearce). Der wiederum schnappt sich Rey und macht sich auf, um sich sein Auto wieder zu holen.
Zwei Jahre nachdem Schmidt (Jonah Hill) und Jenko (Channing Tatum) mit dem Jump Street Programm einen immensen Erfolg verbuchen konnten, jagen sie jetzt richtige Kriminelle. Nachdem das aber nicht so klappt wie sich ihr Chef, Deputy Chief Hardy (Nick Offerman), das vorstellt, schickt er die beiden ans örtliche College, um wegen einer neuen Droge namens „WHYPHY“ zu ermitteln.
Auf der High School war Schmidt (Jonah Hill) ein unsicherer Streber während Jenko (Channing Tatum) der coole Sportler war, der aber kaum seinen Abschluss schaffte. Jahre später treffen sich die beiden bei der Metropolitian Police Acadamy wieder, wo sie gemeinsam ihren Abschluss machen. Nachdem sie bei einem Einsatz Mist gebaut haben, werden sie in das „21 Jump Street“ Programm strafversetzt. Im Zuge dessen werden sie zurück auf ihre alte High School geschickt, um zu ermitteln, wer die Droge OVS herstellt und verteilt.
Brandi (Mena Suvari) ist Krankenschwester bzw. Altenpflegerin und eine der besten. Sie arbeitet viel und hart und ihre Vorgesetzt hält viel von ihr. Sogar eine Beförderung wird ihr in Aussicht gestellt. Also sie eines Abends aber dummerweise unter Einfluss von bewusstseinserweiternden Stoffen den Obdachlosen Thomas (Stephen Rea) überfährt, wendet sich ihr Leben klar in Richtung abwärtstrend.
Denn der Kerl wird durch die Windscheibe des Wagens geschmissen und bleibt dort – schwer verletzt, aber lebendig – hängen. Brandi ist dermaßen unter Schock, dass sie nach Hause fährt, das Auto in die Garage stellt und darauf hofft, alles nur geträumt zu haben.
Leider muss sie am nächsten Morgen feststellen, dass dem nicht so ist, denn der Kerl hängt noch immer in ihrer Windschutzscheibe fest und bittet schwer verletzt um Hilfe. Brandi weiß aber … wenn das offiziell wird, dann ist ihre Karriere den Bach runter. Also macht sie einen folgenschweren Fehler nach dem anderen.
Detroit im Jahre 2018. Der Stadtteil Brick Mansion ist das Heim zahlreicher gefährlicher Verbrecher. Die Regierung ist machtlos und hat eine riesige Schutzmauer um die Stadt errichtet, um sie vom Rest der Welt abzutrennen. In der Zwischenzeit führt der Undercover-Cop Damien (Paul Walker) seit Jahren einen privaten Rachefeldzug gegen die Mörder seines Vaters und ausgerechnet der Drogenboss Tremaine Alexander (RZA), der inoffizielle Herrscher von Brick Mansion, scheint der Hauptverantwortliche zu sein.
Da kommt Damien der Auftrag gerade recht, der ihn mitten in das Gebiet des Gangsters führt, um dort gemeinsam mit dem ortskundigen Kriminellen Lino (David Belle), eine Bombe zu finden und diese zu entschärfen. Langsam aber sicher wird dabei Damiens Sichtweise was Gut und Böse betrifft, ordentlich durcheinander gebracht. Wenn aber die sogenannten Verbrecher gar nicht verantwortlich für die gefährliche Lage sind, wer steckt dann dahinter?
Sein Name ist Oliver Queen (Stephen Amell). Nach fünf Jahren auf einer höllischen Insel kam er mit nur einem Ziel nach Hause: Um seine Stadt zu retten! Um das zu erreichen kann er nicht mehr der Killer sein, der er einmal war. Um das Andenken seines Freundes zu ehren, muss er jemand anders werden – er muss etwas anderes werden.
Richard Gecko (Zane Holtz) hat schon bessere Zeiten erlebt. Ständig plagen ihn Visionen in denen ihm eine verführerische Dame erscheint, die sich von ihm wünscht, er soll sie befreien. Diese und einige andere Erscheinungen führen dazu, dass der gemeinsame Bankraub mit seinem Bruder Seth (D.J. Cotrona) nicht nach Plan läuft und nun so gut wie alle Cops in der Gegend hinter ihnen her sind. Ihr Auftraggeber Carlos (Wilmer Valderrama) scheint ihre beste Chance zu sein, doch noch heil über die mexikanische Grenze zu kommen.
Nachdem sich die beiden Brüder erfolgreich im Wohnmobil von Priester Jacob Fuller (Robert Patrick) und seinen beiden Kinder über die Grenze geschlichen haben, warten sie in der Titty Twister Bar auf Carlos, um die Beute auf zu teilen. Als aber unerwartet auf der Bühne Santánico Pandemonium (Eiza González) auftaucht, die Frau aus Richards Visionen, wird schnell klar, dass sie es hier mit übernatürlichen Mächten zu tun haben. Eine Nacht voller tödlicher Überraschungen beginnt und wer sie überleben sollte, wird danach eine andere Person sein.
Als der Kleinganove Buck (Robert Patrick) von seinem gerade der Polizei entflohenen Kumpel Luther (Duane Whitaker) einen Anruf bekommt, scheint für ihn endlich die Zeit ohne Geld zu Ende zu gehen. Schnell sind drei ebenso mit ihren Leben nicht gerade glückliche Freunde gefunden, die gemeinsam mit Buck nach Mexiko düsen, um dort in einem Hotel auf Luther zu warten, der einen für alle Beteiligten lukrativen Überfall geplant hat.
Auf seiner Anreise wird Luther jedoch von einer Fledermaus angefallen und verwandelt sich im weiteren Verlauf in einen Vampir. Kein Grund die Pläne zu ändern, denn schließlich können doch auch Untote Geld gut gebrauchen, oder etwa nicht? Schon bald gerät der gemeinsame Diebstahl aber völlig außer Kontrolle und Buck hat es neben einer Armee von Polizisten, auch noch mit seinen zu Vampiren mutierten Ex-Partnern zu tun. Und der Tag hätte so gut begonnen für Buck.
Seth Gecko (George Clooney) hat ein Problem. Erstens ist sein Bruder Richard (Quentin Tarantino) ein unberechenbarer Psychopath und zweitens sind sämtliche texanische Cops und auch das FBI hinter ihnen her, da es auf der Flucht nach einem Banküberfall, zu einigen tödlichen Zusammenstößen mit den Behörden gekommen ist.
Gut, dass das Wohnmobil von Pater Jacob (Harvey Keitel) eine tolle Möglichkeit bietet, die mexikanische Grenze unbemerkt zu überqueren und in Form des Priesters und seiner beiden Kinder, sind auch gleich drei Geiseln für den Ernstfall mit von der Partie. Nichts was sie bisher erlebt haben, kann die beiden abgebrühten Brüder jedoch auf die ihnen bevorstehende Nacht in der Titty Twister Bar vorbereiten, denn hier hausen Vampire und die sind sehr hungrig.
Frank Castle (Thomas Jane) arbeitet verdeckt aus FBI-Ermittler und will eigentlich seiner Familie zu liebe zur Ruhe setzten. Ausgerechnet bei seinem letzten Einsatz, einem Waffendeal, geht etwas schief und Bobby Saint (James Carpinello), Sohn von Unterweltboss Howard Saint (John Travolta), wird erschossen.
Howard Saint sinnt auf Rache, und auf den Wunsch seiner Gattin Livia (Laura Harring), gibt er den Mord an Castles gesamter Familie in Auftrag. Castle selbst überlebt den Anschlag und beginnt die zu bestrafen die seine Familie auf dem Gewissen haben – der Punisher ist geboren!
