Nathan Drake (Tom Holland) arbeitet als Bartender und erleichtert nebenbei reiche Kunden um ihr Erspartes, dank seiner Fähigkeiten als Taschendieb. Eines Tages wird er vom Glücksjäger Victor Sullivan (Mark Wahlberg) angesprochen und zu einer Schatzsuche eingeladen, die Nathan bereits vor 15 Jahren als Kind in einem Waisenhaus mit seinem Bruder Sam begonnen hat.
Angekommen in Barcelona treffen sie Sullys Kontakt Chloe Frazer (Sophia Ali) und machen sich zu dritt auf die Suche. Dabei haben sie es nicht nur mit Kontrahenten außerhalb ihres Teams zu tun, denn auch gegenseitig können sie sich nicht durchgehend vertrauen. Wird Nathan sich seinen Kindheitstraum erfüllen können und den Schatz finden, von dem er bereits vor vielen Jahren geträumt hat?