Im alten Ägypten herrschte einst der scheinbar allmächtige Mutant En Sabah Nur (Oscar Isac), später als Apocalypse bekannt, bis er bei einem Aufstand verschüttet wurde.
Im Jahre 1983 untersucht CIA-Agentin Moira Mac Taggert (Rose Byrne) gerade eine Ausgrabung, als Apocalypse wieder zum Leben erwacht und kurze Zeit später vier Mutanten, als die vier Reiter der Apokalypse, rekrutiert. Es gibt nur eines das ihn aufhalten kann und zwar Professor Charles Xavier (James McAvoy) und seine X-Men.
Das pharmazeutische Unternehmen Worthington Labs, gibt die erfolgreiche Entwicklung eines Heilmittels für Mutanten bekannt. Dieses Heilmittel deaktiviert das X-Gen und ermöglicht den Mutanten ein normales Leben, sollten sie sich dazu entschließen es zu nehmen.
Magneto (Ian McKellen) ist davon überzeugt, das Heilmittel diene einzig dem Zweck das Mutantenproblem in den Griff zu bekommen und plant mit seiner Bruderschaft einen Angriff auf Worthington Labs. Doch die X-Men haben ein noch ein größeres Problem.
Mutanten. Seit dem Bekanntwerden ihrer Existenz hat man sie mit Furcht, Misstrauen und oft auch Hass betrachtet. Überall auf der Erde gibt es hitzige Debatten. Sind Mutanten das nächste Glied in der Kette der Evolution oder nur eine neue Spezies der Menschheit, die um ihr Recht auf Leben in dieser Welt kämpft? Wie dem auch sei, es ist eine historische Tatsache, dass sich die Menschheit noch nie dadurch ausgezeichnet hat, ihre Welt mit anderen zu teilen.
Nachdem ein Mutant den Präsidenten angegriffen hat, beauftragt dieser William Stryker (Brian Cox) damit, das Mutantenproblem zu lösen. Stryker hat unglücklicherweise Zugang zu Eric Lensherr (Ian McKellen) der ihm, zugegeben nicht ganz freiwillig, alles über Professor Xaviers (Patrick Stewart) Schule für Begabte erzählt hat. Mit diesem Wissen plant Stryker nicht nur die Anzahl der Lehrer/Schüler deutlich zu reduzieren, sondern trachtet ausnahmslos allen Mutanten nach dem Leben.
Mutationen sind der Schlüssel zu unserer Evolution. Sie haben es uns ermöglicht, uns von einzelligen Organismen zur komplexesten Spezies auf dem Planeten zu entwickeln. Dieser Prozess erstreckt sich für gewöhnlich über große Zeiträume, aber alle paar Jahrtausende macht die Evolution einen Sprung nach vorne. Immer öfter finden sich Menschen mit besonderen Fähigkeiten – Mutanten.
Eric Lensherr (Ian McKellen), auch als Magneto bekannt, ist einer von ihnen und überzeugt, dass es Krieg geben wird zwischen den Mutanten und den „normalen“ Menschen. Professor Charles Xavier (Patrick Stewart) auf der anderen Seite setzt sich für Anerkennung und Akzeptanz ein. Als Magneto und seine Bruderschaft (in erster Linie bestehend aus Sabretooth (Tyler Mane), Mystique (Rebecca Romijn) und Toad (Ray Parker)) ein Attentat auf die Anführer der freien Welt planen, liegt es an Xavier und seinen X-Men (unter anderen bestehend aus Jean Grey (Famke Janssen), Cyclops (James Marsden), Storm (Halle Berry) uvm.) das Schlimmste zu verhindern.
In einer düsteren Zukunft werden die Mutanten von Maschinen, den so genannten Sentinels, gejagt und getötet. Um die Geschichte zu verändern senden die X-Men Wolverine (Hugh Jackman) in seinen jüngeren Körper zurück, um die Geschehnisse zu verhindern, die in weiterer Folge das Ende der Mutanten bedeuten könnten.
Nachdem er bei seinem letzten Kampf seine große Liebe Jean Grey (Famke Janssen) töten musste, lebt der Mutant Logan (Hugh Jackman) einsam und alleine, wie ein Tier in den kanadischen Wäldern. Starke alkoholische Getränke und Visionen von Jean sind dabei seine einzigen Begleiter. Eigentlich hat er keinen Lebenswillen mehr und möchte nur mehr all seine falsch getroffenen Entscheidungen vergessen.
Als ihn die geheimnisvolle Yukio (Rila Fukushima) aufspürt und zu einem Treffen mit einem alten Bekannten nach Japan einladet, sagt er zunächst nur widerwillig zu. Was ihn dann aber erwartet, weckt Logans Lebensgeister wieder und das gleich in mehrerer Hinsicht. Dies ist aber leider kein Grund zum Feiern, denn seiner Selbstheilungskraft beraubt steht er nun vor dem tödlichsten Abenteuer, dass er je bestehen musste.
Als sich der größenwahnsinnige Sebastian Shaw (Kevin Bacon) daran macht, den dritten Weltkrieg auszulösen, bittet die Regierung Charles Xavier (James McAvoy) um Hilfe. Der stellt ein Team zusammen, bestehend aus Menschen mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Bei seiner Suche nach solchen Menschen trifft er auf Erik Lehnsherr (Michael Fassbender), der mit Shawn noch ein Hühnchen zu rupfen hat.
Seit dem ersten Auftreten seiner Mutantenkräfte und den damit verbundenen tragischen Ereignissen führt James (Hugh Jackman) gemeinsam mit seinem Bruder Victor (Liev Schreiber) ein wildes Leben, dass sie immer wieder zu selbstmörderischen Einsätzen in diverse Kriegsgebiete führt, bis sie schließlich in einer dunklen Gefängniszelle landen.
Sie bekommen Besuch von der Regierung in Form von William Stryker (Danny Huston), der die beiden für ein spezielles ausschliesslich aus Mutanten bestehendes Geheimteam anwerben will.
Nach kurzer Zeit in Stryker´s Team verlässt James jedoch die Truppe wegen ihrer unmenschlichen Vorgehensweise gegenüber Zivilisten. Ein paar Jahre später führt James mit seiner Freundin Kayla (Lynn Collins) ein friedliches Leben als Holzfäller in den kanadischen Bergen. Die Vergangenheit holt ihn aber plötzlich wieder ein, da Victor zurückgekehrt ist und von ihm verlangt, seiner animalischen Seite nachzugeben und wieder mit ihm zu kommen. Um James zu überzeugen schreckt Victor dabei auch vor der Ermordung von Kayla nicht zurück.
