Als der erfolgreiche Schriftsteller Harlan Thrombey (Christopher Plummer) am Abend seines 85. Geburtstag Selbstmord begeht, wird der bekannte Detective Benoit Blanc (Daniel Craig) von einem anonymen Brief, auf die Sache aufmerksam gemacht. Bald erkennt er, dass jeder in der Familie Thrombey rein egoistische Motive verfolgt und man daher Niemanden als Täter ausschließen kann.
Doch Täter für was, wenn es sich doch offensichtlich um einen Selbstmord handelt? Zur Schlüsselfigur für Blanc wird Harlan´s Krankenschwester Marta (Ana de Armas), die eindeutig mehr weiß, als sie zunächst preisgeben möchte. Vielleicht hilft Blanc dabei ja die Tatsache, dass Marta seit ihrer Kindheit nicht lügen kann, ohne kurz darauf sofort spontan erbrechen zu müssen…