David Dunn (Bruce Willis) überlebt nicht nur einen Zugunfall – er hat nicht einmal einen Kratzer. Seine Frau und sein Sohn sind mehr erleichtert als verwundert. Ein unbekannter Mann nimmt mit David Kontakt auf. Er sitzt im Rollstuhl, stellt sich als „Mr. Glass“ vor (Samuel L. Jackson) und behauptet David hätte Superkräfte und sei unverwundbar. Und er schreckt vor wenig bis nichts zurück, um dies auch zu beweisen …
Viele Jahre sind vergangen und inzwischen hat Tarzan (Alexander Skarsgård) den Dschungel hinter sich gelassen und lebt als Adliger John Clayton III, Lord Greystoke, mit seiner Frau Jane (Margot Robbie) in England. Als er Gerüchte vernimmt, dass die Einheimischen im Kongo, versklavt werden, kehrt er zurück. Dort wartet Captain Leon Rom (Christoph Waltz) auf ihn, um seinen grausamen Plan ins Rollen bringen…
Am 2. Juli 1996 tritt ein Alien-Mutterschiff in den Orbit der Erde ein und beginnt damit, 36 kleinere Raumschiffe über einige Städte zu positionieren. Zur gleichen Zeit findet David Levinson (Jeff Goldblum) ein verstecktes Signal im globalen Satellitensystem, das auf einen bevorstehenden Angriff hinweist. Zu diesem kommt es dann auch kurze Zeit später.
28 Wochen nach den Ereignissen des ersten Teils bzw. dem Ausbruch des Virus ist London wieder sicher. Die Stadtteile werden „gesäubert“ oder abgesperrt und das Militär hat sichere Zonen eingerichtet. Solange man sich darin befindet kann nichts passieren. In eine dieser Zonen werden Tammy (Imogen Poots) und Andy (Mackintosh Muggleton) mit ihrem Vater Don (Robert Carlyle) wiedervereint. Ihre Mutter (Catherine McCormack) wird für tot gehalten … bis sie gefunden wird. Don, der sie damals zurückließ, wird von Schuldgefühlen geplagt und durch seine Dummheit bricht das Virus erneut aus.
Nur die beiden Soldaten Scarlet (Rose Byrne) und Doyle (Jeremy Renner) glauben, ein Gegenmittel finden zu können gegen den Infekt und Andy könnte der Durchbruch sein. Dummerweise will das Militär die gesamte Stadt säubern …
Jim (Cillian Murphy) wacht im Krankenhaus auf. In London. Es ist leer. Genauso wie der Rest des Gebäudes. Und der Rest von London. Also marschiert er los und sucht nach Lebenszeichen. Es dauert nicht allzu lange und er findet sie. Aber in anderer Form als gedacht, denn Jim war 28 Tage lang außer Gefecht. In diesen 28 Tagen ist verdammt viel passiert, denn ein Virus ist frei gekommen und hat den größten Teil der Menschen in London oder vielleicht sogar England infiziert.
Ein Kampf ums Überleben beginnt, den Jim nur mit Hilfe von anderen Menschen gewinnen kann. Aber was kostet dieser Überlebenskampf. Aber zu was macht dieser Kampf die Überlebenden? Wie weit kann und darf man gehen? Wo beginnt das Mensch-Sein und ab wann wird man selbst zur Bestie?
Die Welt ist am Ende. Etwas hat ziemlich alle Menschen in monströse Bestien verwandelt. Wizard (Zach Cohen) und Colonel (Carl McCrystal) haben ihre eigene Art und Weise damit umzugehen. Während Wizard Chemiker ist und gerne verschiedene Formen von Bomben baut ist Colonel der Planer des Teams und ein eiskalter Hund, dessen Plan darin besteht den Infizierten Fallen zu stellen und alle umzunieten, dann – erst dann ist er bereit sich wo zur Ruhe zu setzen und Frieden zu schließen.
Als sie in einem verlassenen Krankenhaus auf Doctor (Susanne Gschwendtner) und Daughter (Davina Kevelson) treffen, ändert sich alles. Außerdem taucht ein alter Bekannter von Colonel auf und konfrontiert die sich neu zusammengefunden habende Gruppe mit schrecklichen Erkenntnissen…
Ein Raumschiff wirft ein Paket in den Ozean. Dort erwacht es zum Leben, übernimmt einen Hai und verwandelt ihn in einen Roboter-Hai. Gleich darauf versenkt er mal so nebenbei ein Atom-U-Boot. Die US-Army wird auf ihn aufmerksam und macht Jagd auf ihn.
Reporterin Trish (Alexis Peterman) bekommt durch ihre twittergeschädigte und internetsüchtige Tochter Melody (Vanessa Grasse) Wind von der Sache und hängt sich an Robosharks Fährte. Ihre Gegenspielerin Veronica (Laura Dale) will ihr den großen News-Coup aber versalzen.
Dazu kommt noch Rick (Matt Rippy), Trishs Mann, der von der US Army – allen voran Admiral Black (Nigel Barber) – instrumentalisiert wird, um Roboshark aufzuspüren …
Michelle (Mary Elisabeth Winstead) verlässt ihren Mann Ben und haut in einer Nacht-und-Nebel-Aktion ab. Als ihr Auto von der Fahrbahn gerät, wacht sie in einem Kellerabteil auf. Rasch stellt sie fest, dass Howard (John Goodman) sie aus dem Wrack geborgen und in seinen Bunker gebracht hat aus dem sie nicht hinausdarf, denn – wie Howard behauptet – ist draußen die Welt zerstört. Es gab scheinbar einen Angriff, ob nuklear oder chemisch ist nicht sicher.
Mit im Bunker ist noch Emmet (John Gallagher Jr.), der sich gegen Howards Willen seinen Weg in den Bunker gebahnt hat. Da Michelle an die Wand gekettet ist und Howard ein striktes Regime führt, ist nicht klar, ob er ein Spinner ist oder die Welt da draußen wirklich zu Ende ging …
Charlie (David Spade) führt ein deprimierend langweiliges Leben. Er ist der Manager einer Bank in einem Supermarkt, seine Kinder haben keinen Respekt vor ihm und seine Frau ist nach der Scheidung wieder mit ihrem Ex zusammen.
Auf einem Klassentreffen trifft er Max (Adam Sandler) wieder, der mitbekommt, dass Charlie die Schnauze voll von seinem Leben hat. Max setzt Charlie unter Drogen und täuscht den gemeinsamen Tod vor. Die beiden nehmen eine andere Identität an und bekommen zeitnahe Probleme.
Rob (Michael Stahl-David) verändert sich beruflich, weshalb er Manhattan verlässt und seine Freunde ihm eine große Abschiedsparty spendieren. Auf dieser ist auch seine große Liebe Beth McIntyre (Odette Annable). Die beiden haben sich aber getrennt und Rob will ihr seine Liebe nicht gestehen, da er ja ins Ausland geht. Im Streit verlässt Beth die Party.
Mitten in der Nacht ertönen Explosionen und in der Ferne scheint etwas zu passieren. Als die Partygäste nach draußen gehen, um nachzusehen was passiert, fliegt ihnen der kaputte Kopf der Freiheitsstatue entgegen. Was wie eine Katastrophe beginnt, stellt sich rasch als Angriff eines Godzilla-ähnlichen Monsters heraus …
